阎应元从容答道：“江阴士民，三百年来食毛践土，深戴国恩，不忍望风投降。我是大明典史，深知大义所在，绝不服事二君。将军位为侯伯，掌握重兵，进不能恢复中原，退不能保卫江左，有何面目见我江东忠义士民呢？”刘良佐听罢，惭愧退回。
十九日，刘良佐又以清廷召谕相示，劝江阴士民接受招安。阎应元怒喝道：“有投降将军，无投降典史!”一声令下，城上火箭齐发。刘良佐慌忙打马逃走，叹息道：“江阴人没有救了！”
此时，多铎还未离开南京，听闻江阴久攻不下，极为震怒。先派恭顺王孔有德率军助战，接着又派贝勒博洛和贝勒尼堪带兵，携红衣大炮前往攻城，以博洛为主将。
博洛平定了松江，将所部二十万人马全部带到了江阴，以师久无功为由，严厉责备刘良佐。接着亲自观察了江阴城的地形，对部将说道：“这座城就像一艘船，南面是头，北面是尾。若是攻击南北，必然不成功。只有攻打中间，才能破城。”
博洛派人绑缚降将黄蜚、吴志葵，押送到城下，命他们写信劝降。黄蜚说道：“我在城里又没有相识，写信又有何用？”吴志葵涕泪交加，当场写了封劝降信，情词甚是悲楚。
阎应元看了清兵射入城内的劝降信后，向城下的黄蜚、吴志葵痛斥道：“朝廷大将，束手被缚。有何脸面活在人间，还不速死报国！”二人满面羞惭退去。博洛许以高官厚禄，力劝阎应元降清，被阎应元断然拒绝。
博洛见劝降无效，先是分兵切断了城内与外部的联络，再用红衣大炮日夜轰城。又用竹笼盛放火药，放置在城南的一侧，炸得五处城恒崩裂。清军向缺口处冲来，皆被义军杀退。阎应元领人用裹有铁皮的门板、添满泥土的棺材等物将缺口堵实，再用棉絮浸水覆在城墙上，以防清军火攻。
中午时，义军将士正在吃饭。陈明遇忽然听到铮铮的声音，向城下看去。只见六个身穿重甲的清将，背着钢刀，用铁钉插在城墙的缝隙上，慢慢地向城上爬来。大群清兵紧随其后，接踵而上。陈明遇大声呼喊，士兵们用长枪刺落清将，余者皆退下。
清军数日攻城不息，江阴军民浴血抵抗，力保城池不失。他们还把庙里的神像抬上城墙，在上面张了黄盖，抬着巡游各处。以磁石捻动神像胡须，遇到铁器，胡须就会自动关闭；用机关扶住神像的手动作，使得看上去像在指挥。清兵见之，恐惧万分，以为是天兵天将下凡。刘良佐让其子攻城，正当神像张开口，其子吓得胆战心惊，被义军士兵用箭射死。
二十八日，阎应元在守城战斗中，右臂被清军的炮火击伤。他包裹伤口后继续战斗，用左手握刀，一连砍杀了数个爬上城墙来的清兵。阎应元号令严肃，对苟且偷安、不守法纪的人，必然重加责罚，以警示众人，即使时士绅亦不例外。而当士兵受伤时，他又会亲自熬药斟酒，温言慰劳；当有人遇难，他亲自购置棺木，哭奠而殓葬；对义军士兵，不称姓名而称兄弟。阎应元凡事以身作则，诚恳待人，所以军民都怀德畏威，虽死不悔。
二十九日，清军再次攻打北城，被阎应元率军痛击，就转去攻打南城。清兵抢掠居民家中木箱千余只，在十方庵的后面叠成将台，高与城齐。清将登上高台指挥，其部将与亲兵围在台旁。接着调来百门大炮，对准城墙的东南角猛轰。顿时炮声震天，百里之外都能听到。一昼夜用掉火药一万五千斤，城墙几乎被轰塌。
阎应元来到南城，忽然看到清将站在高台上，正指挥清兵发炮。他立即让士兵们搬来一门大炮，对准高台安放好，装上了火药和开花弹。阎应元瞄准清将调整大炮，直到丝毫不差，便点火发射。炮声响过，清将及周围的近百个清兵被炸得不见踪影。
进入八月，清军久攻不下，博洛心中焦急，重新劝降，并使出离间、缓兵之计，皆被城中军民识破。摄政王多尔衮晓谕招安，言道：“明已亡，何苦死守？”博洛命人用箭射入城中。阎应元在信后补上：“愿受炮打，宁死不降！”射还清军。博洛大怒，令清军向城内发炮，城墙多处被损坏。
初八日半夜，阎应元派水性好的将士，携带木头、锤头等物，渡外城河，摸到清军炮兵阵地，用木头钉入炮眼中。结果清军因清理大炮，两日没有进攻，城内乘机修砌城垛。
江阴被困既久，城内伤亡惨重，战斗力日减，物资缺乏。中秋节时，阎应元令人把小麦磨成面粉，制成月饼，分发给士兵们。他端坐城楼上，与将士举杯痛饮，让诸生许用模仿楚歌，作《五更转曲》，让善歌的人登高传唱，歌声悲壮，响彻云霄。
清兵们争着靠前倾听，有人怒骂，有人悲叹，有人痛哭流涕。刘良佐见士气不振，命人作劝降词，让士卒相倚而歌，自己与幕僚在帐中饮酒。不多时，城上火炮、火箭齐发，打得清兵死伤累累，狼狈逃跑。
二十日，清军从南京运来二十四门大炮，又收集百姓家里的铁器铸造炮子，每个重二十斤。二十一日，雨势甚急，清军用牛皮帐护炮装药，集中二百多门火炮轰击城墙东北角。黄昏时，清军轰塌大段城墙，蜂拥而入。
城破之时，守卫在东城楼的阎应元知道城已难保，取笔墨在城楼上写道：“八十日带发效忠，表太祖十七朝人物。十万人同心就义，留大明三百里江山。”写罢，掷笔上马，带领千余名义军将士冲向缺口，与清军展开殊死搏斗。
半个时辰后，义军士兵们大部分壮烈牺牲，阎应元背部亦中三箭，但他仍英勇杀敌，直至力竭难支，遂对身边的义军士兵说道：“为我谢百姓，吾报国事毕矣！”即自拔短刀自杀，未死，跳入湖中。义民陆正先感其恩义，不忍阎应元就此身亡，又将他从水中扯起，却被刘良佐属下擒获。
阎应元挺立不屈，大骂刘良佐、博洛，终被清军杀害。家丁十余人及义民陆正先等人誓死不降，一同殉难。典史陈明遇持刀与清兵血战，身负重伤后倚墙而立，至死不扑。训导冯厚敦自缢于明伦堂，妻与姊投井死；中书戚勋、诸生许用举家****而死。
二十二日，江阴城中百姓有的与清兵巷战，有的自尽，无一投降顺从。博洛下令屠城，纵兵抢掠劫杀。黄毓祺、葛明随义军士兵从北门撤下来，在安利桥处击退了清兵多次进攻。义军士兵们大部分阵亡，尸体填满河道，剩下的义军士兵被清兵冲散。
葛明身上多处负伤，保护着黄毓祺且战且退。黄毓祺熟悉江阴城地形，领葛明甩开清兵，来到古梅禅院。方丈给葛明包扎好伤口，送他到塔上躲藏。又为黄毓祺剃光头发，换上僧袍，取法名“印白”。清兵搜查禅院，没有发现葛明，亦没有伤害和尚。葛明透过塔上小孔，看到清军正血腥屠杀百姓，城中尸横遍地，血流成河。他咬紧牙关，紧握铁棍，恨不得立即报仇雪恨。
夜色深沉时，清军停止杀戮，吃饭休息，但是戒备森严。黄毓祺到塔上送饭，葛明吃惊地问道：“先生，你怎么做了和尚？”黄毓祺道：“方丈要老夫剃度，方能保得性命。再者，老夫宁肯当和尚，也不愿留金钱鼠尾辫。”
葛明吃下三个馒头，又喝了碗水，悲愤地说道：“先生，我想晚上摸到清虏军营，趁天黑击杀鞑子报仇。”黄毓祺愤怒地说道：“鞑子屠城，城里的同胞大多没能幸免，今晚咱们一起去杀鞑子！”