太祖将胡惟庸凌迟之后，又将陈宁等人一律正法。涂节虽然自首，但终究收了贿赂，参与了谋划，也被处以死刑，其余的党羽均遭到连坐。这次狱案中，有一万多人被屠杀。只有李善长、陆仲亨、费聚三个人因为和太祖是患难之交，太祖不忍心加罪。后来，太祖听说云奇重伤身亡，非常惋惜，就追封他为右少监，赐葬钟山。翰林学士承旨宋濂那个时候已经罢官，他的侄子宋璲和长孙宋慎都被判为胡惟庸的党人，而遭连坐。随后，宋濂也被押送到京城，准备投入大狱，处以死刑。马皇后进谏说：“百姓家里给儿子请个老师都非常敬重，何况宋濂曾经亲自教过皇子，难道就不能保全他吗？”太祖说：“既然是逆党，还谈什么保全？”马皇后又说：“宋濂早就告老还乡了，一定不知道这件事情。”太祖生气地说：“你一个妇道人家，知道什么？”马皇后低头不语。后来，马皇后侍奉太祖进餐，没有准备一点酒肉。太祖问她什么原因，马皇后痛哭流涕：“臣妾听说宋先生马上要被斩首，心里面痛惜得很，愿意替皇子们服丧。”太祖扔下筷子，当即赦免了宋濂，将他安置在茂州。宋濂走到夔州的时候，因病逝世。宋濂教导太子十一年，兢兢业业。当时，海外各国的使节前来拜访，必问宋濂是否健康。宋濂去世时七十二岁，朝中上下，无不痛惜。
洪武十四年秋，太祖命傅友德为征南将军，蓝玉为左副将军，沐英为右副将军，率步骑三十万，征讨云南。云南在元顺帝时，被明玉珍攻破，后来大理援军赶到，击退了明玉珍。元主北逃之后，云南没什么变化。太祖认为那里过于偏僻，不想用兵，特意命翰林院待制王祎前去诏谕。哪知元主派人去征粮，胁迫王祎投降，王祎因不肯屈服而惨遭杀害。后来，太祖再派湖广行省参政吴云前去，又被杀害。
太祖一气之下，命傅友德等人南征，旌旗蔽江而下。傅友德到达湖广之后，调集都督郭英、胡海、陈桓等人，领兵五万，从四川永宁赶往乌撒。自己带着大军从辰沅赶往贵州，路上攻克了普定、普安。元朝梁王把匝剌瓦尔密派遣司徒平章达里麻领兵十余万，驻扎在曲靖，抵御明军。沐英献计说：“元兵认为我们远道而来，肯定一时不能深入。如果我们火速前进，出其不意，一定可以破敌。”傅友德点头称好，于是连夜进兵。快到曲靖的时候，忽然天降大雾，茫茫然一片。明军冒雾疾进，直抵白石江。白石江在曲靖的东北面，距城不过几里。达里麻这时才得知消息，急忙派一万精兵临江堵截。傅友德又用沐英的计策，把军队驻扎在江边，做出要渡江的样子，暗中另派奇兵从下游偷偷渡江，杀到敌人阵后，张旗鸣鼓。达里麻大惊失色，急忙分兵抵敌。沐英见敌人的阵势已经松动，料知敌人中计，急忙麾军渡江。元军腹背受敌，自然抵挡不住。明军乘势逼近，喊杀声惊天动地。沐英亲自率领铁骑，横冲而入，直奔达里麻跟前，大喝一声，挺枪直刺。达里麻被他一吓，竟然摔落马下。明军一拥而上，将他擒获。这场战役，共俘虏两万多士兵。
傅友德又分别派蓝玉、沐英等人赶往云南。自己带着部下赶往乌撤，为郭英等人声援。元梁王把匝剌瓦尔密，听到达里麻失败的消息，无心守城，逃入罗佐山，自刎而死。蓝玉、沐英接着带兵攻下板桥、临安等地。当时郭英、胡海、陈桓等人已经进到赤水河，斩木造筏，计划半夜的时候渡江。傅友德率大军前来支援他们，随即攻下乌撤一带，接着攻克七星关，直通毕节。远近的蛮夷，如东川、乌蒙、芒部等都望风归降。蓝玉、沐英这边又接连攻下大理、鹤庆、丽江、石门关、金齿，于是蛮夷部落一律降服，云南平定。沐英带着蓝玉与傅友德等人在滇地会师，联名报捷，并筹办善后事宜。没过多久，接到太祖诏谕，命傅友德、蓝玉等人班师回朝，留沐英镇守云南。沐英在云南设立官员，垦荒屯兵。百姓安居乐业，赞不绝口。太祖念沐英有功，就命沐氏世世代代镇守云南。
元主爱猷识理达腊在洪武十一年夏季谢世，他的儿子脱古思铁木儿即位，免不得又来侵扰边境。大将军徐达和副将军汤和等人奉命讨伐，擒住元平章别里不花，元兵败退。没过多久，徐达、李文忠先后病逝。太祖悲痛欲绝，追封徐达为中山王，李文忠为岐阳王，还亲自为他们立碑祭祀。太祖曾对诸将说：“领命即出，成功即归，不卑不亢，不恋美色，不贪珠宝，忠正刚毅，与日月同辉，只有大将军徐达一人。”接着，太祖下令封边固守，好几年没有出塞。
洪武二十年，元太尉纳哈出率领重兵屡次侵犯辽东。蓝玉奉命前去抵抗，立了大功。太祖非常高兴，将他比作卫青、李靖。等到他凯旋归来的时候，又晋封蓝玉为凉国公。蓝玉身材高大，长相雄武，有大将之才，因屡次立功，渐渐得到太祖的赏识。蓝玉还是常遇春的妻弟，常遇春的女儿又是太子标的元妃，有着这层亲戚关系，蓝玉更是骄纵。元妃长得颇有姿色，蓝玉与她早晚接触，免不了有些勾搭的情事。朝中的人议论纷纷。太祖知道后，将蓝玉招来质问。元妃心中惭愧，自缢而死。太祖命人在赐给蓝玉的铁券中嵌入玉罪，让他引以为戒。谁知蓝玉死性不改，又霸占了东昌的民田。那时马皇后早已驾崩，太子也病逝，鲁王朱檀嗜药身亡，潭王朱梓谋变自焚，秦王朱樉被软禁，周王朱被贬徙。这一桩桩事情让太祖懊恨不已，于是大兴党狱。韩国公李善长都被赐死，那专横跋扈的蓝玉，还有什么生还的希望？