吴王朱元璋因武昌久未攻下，决定再次亲征。到武昌之后，朱元璋察探地形，得知城东有一座高冠山，汉兵就驻扎在那里，把它当做一道天然屏障。朱元璋审视完毕，对诸将说：“要破此城，必夺此山。你们哪个敢率兵上去？”诸将面面相觑，只有傅友德奋然道：“臣愿意效劳！”朱元璋大喜，问他需要多少兵马。傅友德说：“几百精兵足矣！”朱元璋让他自行挑选。傅友德挑出五百名壮士，乘夜来到山下，一鼓作气，还真夺下了高冠山。从高冠山俯瞰武昌，城中一切了如指掌。城中守将陈英杰向来骁勇，见高冠山被占，气愤得不得了。第二天，竟然偷偷溜出城来，混到吴营里面，径直来到中军帐下。朱元璋坐在床上，突然瞧见陈英杰，便大声喊道：“郭四，有刺客！”郭四是郭英的小名，当晚正轮他值班。听到喊声，郭英急忙持枪跑了进来，正巧碰上刺客，于是手起枪落，将他刺死。朱元璋解下自己穿的红锦袍，披在郭英身上，拍着他的肩膀夸奖道：“你真是我的尉迟敬德啊！”
又过了一天，有探子来报，说汉将张必先带着潭岳一带的兵马前来支援，汉兵已经到夜婆山了。朱元璋说：“张必先来了，要用计胜他。”随即召常遇春入帐，教他一条密计，让他速速去办。常遇春领命而去。过了五天，常遇春擒住了张必先，前来复命。朱元璋命人将张必先推到城下，对城中守将说：“你们唯一的希望张必先已经被我擒获了！速速投降吧，免得生灵涂炭！”张定边站在城上，问张必先：“你是怎么被他们擒住的？”张必先说：“不用说了，汉数已终，兄弟还是赶快投降吧！”接着，朱元璋又派降将罗复仁入城招降。过了半天，罗复仁回来禀报，说陈理愿意投降。朱元璋打开军门，陈理带着张定边等人进来，低着头跪在那里。陈理尚且年幼，浑身颤抖，不敢抬起头来。朱元璋不禁动了恻隐之心，亲自将他扶起，和颜悦色地说：“我不治你的罪，你不要惊慌。”说完，又命陈理入城，劝慰他的母亲。陈理母子见城中百姓吃不饱饭，就将府库中的储蓄全部取出买米赈灾。旁边的郡县看到这种情况，全都望风归降。朱元璋在武昌设立湖广行中书省，命参政杨璟居守，并封陈理为归德侯。后又在鄱阳湖康郎山以及南昌府两个地方，建了阵亡将士祠，算是褒忠报功。
陈友谅气数已尽，接着轮到张士诚了。张士诚听说朱元璋西征，就趁机侵城略地，于是，南至绍兴，北至通泰、高邮、淮安、濠泗，东北至济宁，通通成了他的属地，幅员辽阔，声势浩大。张士诚让部下对其歌颂功德，并向朝廷邀封。朝廷不答应，张士诚就自称吴王。随后建府第，置官员。任用弟弟张士信为左丞相，妹夫潘元绍为参谋，一切政事都由他们二人做主。张士信荒淫无度，整天玩色子、看戏、奸淫妇女，身边围满了狎客、歌伎。
朱元璋回到应天后，命徐达为大将军，常遇春为副将军，率领二十万大军讨伐张士诚，并下令军中：“此行不得妄杀一人！不得抢掠百姓！不得毁人房屋！不得掘张士诚的祖坟！”接着召徐达、常遇春入内，问他们，“你们准备先攻打哪里？”常遇春说：“当然是直捣平江了。平江是张士诚的老窝，只要攻破平江，其余郡县就可以不攻自破了。”朱元璋说：“错！张士诚从盐贩起家，与张天麒、潘原明等人互相支援，倚为手足。一旦张士诚穷途末路，张天麒等人定会拼死相救。到时候，张天麒从湖州出兵，潘原明从杭州出兵，援兵四至，你如何取胜？如今之计，要先攻湖州，剪去他的羽翼，然后再移兵平江，这样才能稳操胜券。”接着朱元璋又对徐达说，“前些天，张士诚的部将熊天瑞前来投降，我看他不是真心的。你不要把我的计划泄露出去，只管让熊天瑞跟着，就说是要直捣平江。他一定会去通风报信。”徐达与常遇春领命而去。朱元璋又约李文忠攻打杭州，华云龙攻打嘉兴，同时发兵，牵制敌人的势力。
徐达、常遇春率兵二十万，从太湖攻向湖州，沿途战无不胜，擒住了尹义、陈旺、石清、汪海等人。张士信驻守在崑山，闻风而逃。徐达查阅将士，发现少了一个熊天瑞，想必是到张士诚那里报信去了。于是传令火速前进，直达湖州的三里桥。张天麒听说徐达要来攻打，急忙率领偏将黄宝、陶子宝等人，分道迎战。黄宝从南路出兵，正巧与常遇春碰面，一战即逃。常遇春追到城下，黄宝来不及入城，被常遇春擒获。张天麒、陶子宝得知黄宝被擒的消息，不战自退。徐达领兵围住湖州，守兵都没什么斗志，惶惶不可终日。后来，援将李伯昇派荻港潜入城中，人心才稍稍安定下来。探马将此事报告徐达，徐达就派将士环布在四周，截击援军。忽又听说张士诚的部将吕珍、朱暹以及五太子等人，率兵六万，已经到城东了。徐达便和常遇春说：“吕珍、朱暹都是骁勇悍将。还有什么五太子，听说是张士诚的养子，此人短小精悍，能从平地跳起一丈多高。我们还是小心为妙！”常遇春点头说：“你来围城，我去截击援兵，随机应变。”徐达点头答应，分兵十万给常遇春调遣。常遇春率兵来到姑嫂桥，连连筑下十个堡垒，分别防守要隘。吕珍等人不敢上前，只好在城东设下五个寨子，与常遇春相持。常遇春也不与他交锋，一心只想截断他的粮道。
经探听得知，张士诚的妹夫潘元绍运送粮饷到达乌镇。常遇春于是发兵偷袭，大获全胜。后来张士诚的部将徐志坚带水兵偷袭姑嫂桥，竟被活捉。五太子因屡遭挫败，一气之下集合水兵去攻打常遇春的大营。常遇春出营接仗。五太子的士兵人人奋勇，个个争先。双方厮杀起来，常遇春这边稍逊一筹，险些被他击退。正在此时，薛显顺风纵火，把五太子的兵船烧得乌黑。五太子只好逃回去，与吕珍、朱暹等人商议，吕珍、朱暹面面相觑，支吾了好一阵子，只想出一条纳款投诚的计策。几个人投降后，常遇春立即禀报徐达。徐达令吕珍等人到城下，招呼李伯昇、张天麒等人出降。李伯昇、张天麒无可奈何，只好交了降书，迎接徐达入城。湖州拿下。
张士诚听说湖州沦陷，急得手足无措。不料又传来杭州、嘉兴沦陷的消息，不由得魂飞天外，连身子都抖了起来。后来吴江沦陷，参政李福、知州杨彝降敌的消息也传了回来。又过了两天，城外炮声隆隆，鼓声阵阵。张士诚知道是敌军杀到，急忙调兵登城，严防死守。第二天一早，张士诚登上城楼，只见四面八方都竖着敌军的旗帜：葑门驻扎着徐达的军队；虎邱驻扎着常遇春的军队；娄门驻扎着郭兴的军队；胥门驻扎着华云龙的军队；阊门驻着汤和的军队；盘门驻着王弼的军队；西门驻着张温的军队；北门驻着康茂才的军队；东北驻着耿炳文的军队；西南驻着仇成的军队；西北驻着何文辉的军队。各军磨刀霍霍，弄得这位张大王心烦意乱，只好命一班勇胜军加紧防守。勇胜军都是强盗出身，个个剽悍异常，张士诚格外恩宠，称他们为“十条龙”。这十条龙确实厉害，徐达等人昼夜猛攻，都不能得手。俞通海带兵攻下太仓、崑山、崇明、嘉定各县，回来复命的时候，见平江还没有攻下，不觉义愤填膺，于是率先猛扑。谁知城上的矢石确实厉害，攻了一个时辰，身中数箭，无功而返。徐达看他伤得很重，就把他送回应天。没过几天俞通海就死了。朱元璋不免悲痛。
光阴易过，转眼间几个月过去了。张士诚焦躁得很，竟然派徐义、潘元绍等人带着勇胜军潜出西门，绕到虎邱，去袭击常遇春的大营。常遇春事先已经得知，与王弼会师赶去拦截。两军相会，互相拼杀起来。张士诚又亲自派精兵支援，来势汹汹。常遇春的部下杨国兴战死，士兵们都有点畏缩不前。王弼看到这种情况，一马当先，挥着双刀，冲入敌阵。敌人被冲乱，常遇春乘机掩杀过来，竟将张士诚的将士逼到沙盆潭。张士诚连人带马堕入潭中，差点淹死。十条龙全部下水相救，等把张士诚救上岸，十条龙已经死了九条。张士诚狼狈地逃回城中，检查将士，发现伤亡无数，竟然捶胸痛哭起来。
正在这时，有位客人求见。张士诚召他进来问：“你要说什么？”客人回答：“您可知道天数？从前项羽叱咤风云，百战百胜，最后却被汉高祖刘邦打败，自刎乌江。可见天数难逃。您当年以十八名勇士攻入高邮，击退百万元兵。东据三吴，拥千里土地，南面称王，不亚于项羽。如果能爱民如子，赏罚分明，天下不难平定。你怎么会沦落到这种地步呢？”张士诚说：“你之前不说，现在已经来不及了。”客人又说：“曾经您门客如海，子弟亲戚闭目塞听，内外将帅朝歌夜饮，日日酣醉，哪知道有今天？就算有人想说，您也不愿意听啊。”张士诚叹了口气：“事已至此，还说什么。”客人说：“在下倒是有一计，不知道您愿不愿意听？”张士诚说：“如果真能大难不死，你不妨直言。”客人说：“不如早从天命，自求多福。你不做皇帝，还能做个万户侯。得失之间，还要您自己考虑！”张士诚沉思了很久说：“你先下去，让我想一想！”客人退下。
张士诚踌躇了一个晚上，决定不降。随后带兵冲出胥门，又被常遇春杀退。张士信督兵守城，被飞炮击中脑袋，当场死去。熊天瑞拼死抵御，甚至拆毁祠堂、民居，作为炮料，轮番击射。徐达攻了很多天，死伤无数，才攻破葑门。常遇春也攻破阊门，蜂拥而入。守将唐杰、周仁、徐义、潘元绍等人招架不住，先后投降。张士诚收集两三万残兵败将，在万寿寺东街巷战。那时大势已去，不到一会儿，士兵们就已纷纷逃散。张士诚逃回内城。徐达等人乘势杀入。只见张士诚的宫中，烈焰翻腾，照红了半片天空。