同时还规定作战方针为：“国军以歼灭赣南匪军主力，及流窜于闽西、鄂南、赣西北、浙赣闽边区匪军之目的，区分为北路、西路、南路军，及浙赣闽边区。于10月中旬开始同时围剿，以政治配合军事，本’战略攻势战术守势‘，及组训民众之原则，构筑绵密之碉堡封锁线，防止匪军流窜；逐步缩小包围圈，期于最后聚歼匪军于赣南地区，并以北路军为进剿之主力。”
9月底，国民党100万大军、200架飞机已经集结完毕，其中计有64个师及7个旅共50万人进攻中央苏区，分北路军、南路军、西路军、东路军（福建事变后组成）及其他堵截部队，开展围攻：北路军总司令顾祝同，前敌总指挥蒋鼎文（东路军组成后，蒋代总指挥，其前敌总指挥职改由陈诚担任），计28个师又两旅、两团，分3路进攻。第一路军总指挥顾祝同（兼），副总指挥刘兴，有4个师1个旅（外1个团），配置于金溪、崇仁、新淦、吉水、永丰、乐安、宜黄一带，构筑碉堡封锁线，防红军北进，并相机向古龙冈方面推进，策应主力方面作战；第二路军总指挥蒋鼎文（兼），副总指挥汤恩伯，有6个师1个团，控置赣江西岸之安福、吉安、万安、遂川一带，协同西路军进军；第三路军总指挥陈诚（兼），副总指挥薛岳，有14个师作为机动部队，4个师1个旅为守备队，集中于南城、南丰、黎川地带，先期构筑碉堡封锁线，逐步完成黎川、硝石间交通，并构筑盱江沿岸一带碉堡封锁地带，逐步向广昌方面推进，寻找红军主力作战；西路军总司令何键，有9个师3个旅，主攻湘鄂、湘鄂赣苏区；南路军总司陈济棠，有11个师1个旅，于赣粤边境构筑绵密碉堡向北推进，全力向苏区中心赣南围攻；空军5个纵队54架飞机作机动侦察支援。
红军的指挥系统为：中革军委主席朱德，副主席周恩来、王稼祥、彭德怀，总参谋长刘伯承，总政治部主任王稼祥（兼）；第一方面军总部司令员朱德，政委周恩来，参谋长叶剑英，政治部主任杨尚昆；辖第一、三、五、七、八、九6个军团，约为10万人（含地方红军）。在蒋军49个师中，38个师为蒋之中央军嫡系部队，11个师为陈济棠粤军。人员充实，训练有素，装备精良，补充完备，为蒋之看家部队，置日本帝国主义侵略东北、华北于不顾，可谓“下了血本”。
以装备为例，蒋之嫡系部队每师约9000人，配有迫击炮16门、重机枪24挺，轻机枪120挺，步马枪5700余支，手枪800余支。红军以一军团一、二师，三军团四、五师，五军团十三师装备较好，为中央红军的主力部队，每师约5000至6000人，配有迫击炮7-8门，机枪100余挺，步马枪3000余支，木壳枪50~60支；其余部队则多为地方部队改编而成，实力较弱，如中央直属独立师每师人员才几百到2000~3000不等，枪支不齐全，地方红军独立团，每团人数以千计，武器配备以2/3为火力、1/3为白刃，两军实力比较，当在1∶5之上。
1933年9月下旬，蒋军北路第三路军以4个师兵力进攻闽赣军区司令部所在地黎川城，萧劲光仅率不足百人的守城部队作战，不支而退；10月4日，李德令东方军围攻蒋军集结地硝石、资溪桥，蒋军以7师1旅兵力吸引红军决战，红军围攻数日不克，陷入蒋军堡垒群中苦战，彭德怀果断命令红军退出战斗，才避免遭受更大的损失；18日，中革军委又命令集合第3、13、15共3个师兵力进攻资溪桥，企图与蒋军决战，连攻4日遭受惨重损失，不得不撤出战斗。
连战连败使博古与李德十分恼火、焦急，又于11、12月，相继组织南丰、南城、黎川、吉水等战斗，主动出击，但兵力分散，以攻对攻的战术很快证明是极其错误的，红军接连遭受重大伤亡，苏区外围作战的红军被迫退却，转移至苏区内，经过两个多月的连续激战，红军已完全陷入战略防御，蒋之“围剿”计划初步得到实现。
但是，已被逼团在苏区内的红军总指挥者李德却又采取保守主义的消极防御战略，以短促突击战术原则，提出堡垒主义条件下寻求运动战（即当敌离开堡垒向前移时，向在运动中的敌人进行短促的突击，敌不动，我亦不动），以碉堡策略对碉堡战略，由冒险主义的进攻转为节节防御的消极主义防守。1934年上半年，红军外围阵地接连被破，蒋军逐渐接近苏区中心地带，4月，苏区北面门户广昌保卫战开始。
该战役自4月10日始，至28日结束，历时18天，红军调集一、三、九军团9个师的兵力，与蒋军展开拉锯战、阵地战，虽经英勇奋战，予敌以重大杀伤，但此种以集中对集中、以主力对主力、以堡垒对堡垒的阵地战显然是严重的战略失误，红军被迫撤离。此战红军伤亡5500余人，占参战总兵力的1/5，蒋军死伤约2500人。
随后，红军分兵各路把守各个关口，全线防御，这种拼消耗的呆板战术使得本已严重敌众我寡的红军陷入绝境，1933年5月至1934年9月扩红而来的15万以上（将近20万）新战士，几乎全部损失，每次战后红军总是死伤两三千人。到1934年10月初，红军作战部队仅剩7万余人，计一军团17280人，三军团15205人，五军团10868人，八军团9022人，九军团10238人，军委纵队4693人，中央纵队（罗万纵队）9583人，共计77195人。苏区内主要据点已丧失殆尽，仅剩下瑞金、宁都、会昌、于都等小块中心地带，蒋军已形成合围态势。
红军不得不进行大转移，退出中央苏区，但博古中央却又采取秘密、突然的大搬家方式，再次使红军陷入极大的被动。
10月6日19时30分，中革军委电示红一军团首长林彪、聂荣臻，要一军团当晚将其防务移交五军团。7日11时，军委又电示林、聂，要一军团7日开始秘密向兴国东南之竹坝、黄门地区移防；军团主力于11日集结于宽田、岭背地区；16日自于都出发开始长征。
10月7日9时半，中革军委电示红三军团长彭德怀、杨尚昆，自即日起到12日止，在目前第一集中地域宁都以南长胜盱、黄石贯地区进行人员、干部、弹药等的补充，进行军战训练，12日出动，14日到达第一集中地域于都之东北地区，15日晚军团全部准备前进。
10月6日，红五军团接替红一军团兴国地区防务；7日中革军委电令一军团转告五军团首长董振堂、李卓然，必须保证15日以前兴国在我手中；16日，军委命令地方武装独三团于17日前到达兴国以南及东南地域，接替五军团防务，抗击周浑元纵队；18日，军委电令五军团19日晚应转移到于都城以北地区。
10月7日21时，中革军委电令红八军团首长周昆、黄盨，全部于8日晚出发，9日拂晓前到达兴国古龙岗地区；9日，军委又令，注意移动秩序，保守军事秘密；17日，八军团奉命撤离，进行战略转移。
10月3日，九军团到达汀州地区集结休整4天，6日西进长汀，7日自古城出发，10日进抵会昌地区，休整5天，16日下午，自会昌西北珠兰埠和会昌以西地区出动长征，担任整个方面军的左翼行军。
10月9日，中革军委电令由军委总司令部及其直属队组成第一野战纵队与主力红军组成野战军同时行动，以叶剑英任纵队司令员；同时，中央机关、政府机关等组成第二纵队，李维汉任司令员兼政委；10日晚，一、二纵队分别自瑞金地区驻地出发，向于都以北地区开进，随后休整5日，18日继续行军，实际上已开始行军。
10月21日夜，红军主力各军团准时突围，自龙布起包括新田、重石、版石、固陂直到韩坊间，全线总攻击，因与粤军陈济棠订有密约，未有大的战斗，即自南康、大余间横渡章水，越过赣州、南雄间的公路，进入粤北，突破蒋军第一道封锁线；11月2日至3日，自汝城与仁化间突破何键部把守的第二道封锁线；13日至15日，自湖南酃县至宜章突破由何键、陈济棠部把守的第三道封锁线。随之，蒋介石急调40万大军集结湘江，阻隔中央红军渡江与红二、红六军团会合。
由于红军采取大搬家式的战略转移，行军缓慢，每日行军四五十里，终致坐失早日渡湘江的宝贵时机，不得不与蒋军作殊死战。一、九军团为右翼，三、八军团为左翼，五军团殿后，以甬道式行军序列，掩护红星纵队（中央及军委纵队）过江。经过7天恶战，红军穿过湘江。此战8万红军，最后折损过半，仅剩不足4万余人，是红军建军史上最为惨烈也是最为惨重的失败，一、三、五主力军团严重减员，第21、第22、第23等师基本上溃散，少共国际师、职工团际师、兴国模范师已失去独立作战能力。已无计可施、充满悲观情绪的李德与博古仍决计进军湘西，会合任弼时、贺龙、萧克的二、六军团，重建湘鄂川黔根据地，此路蒋军密集，红军新受重创，战斗力锐减，已几乎不可能再与蒋军作大规模决战。如按此进军，则红军定入绝境，中国革命将再次陷入严重转折关头。
12月11日，红军占领通道县城，召开中央负责人会议，讨论以后的行动方向问题。面对危局，毛泽东挺身而出，提出进军蒋介石国民军防御薄弱的贵州。毛泽东的讲话为他赢来了复击的转机。中国革命终于在血的教训中开始重新选择毛泽东作为指路人。
主力红军战略转移后，留在苏区的红军仍有相当力量，计有中央革命根据地军区直接指挥的第24师和独立3团、7团、11团，江西军区的一、二、三、四团，赣南军区的第六团，闽西军区的3个团，杨赣军分区的第13团，以及登贤独立团、各县独立营，共约4万人，由项英（中央分局书记和中央革命根据地军区司令员兼政委）、贺昌（军区北政治部主任）、陈毅（中央办事处主任）指挥，负责保卫苏区，进行游击战争，准备配合主力红军，在有利条件下进行反攻。
蒋介石除以几十万大军围、追、堵、截长征红军外，又以陈诚指挥的20余万军队包围中央苏区，铁桶合围，“斩草除根”。由于项英顽固坚持死打硬拼战术，队伍遭到极大损失，到1935年分散突围油山成功时，所余游击部队不及2000人，到抗战开始，改编成新四军，3年游击战争的发展仍不到万人。
在战斗中牺牲的有军区政治部主任贺昌、中央分局宣传部长瞿秋白、中央政府办事处副主任梁柏台、江西省委书记胡海、福建省委书记毛泽覃、福建军区政委万永城、闽赣军区司令员宋渊泉、赣南省委书记兼军区政委阮啸仙及政治部主任刘伯坚、湘赣军区司令员彭辉明、闽西南军政委员会组织部长郭义、第二军分区司令员吴胜及政治部主任赖荣传、粤赣军分区司令员李乐天、湘粤赣游击支队长蔡会文（前任赣南军区司令员）、闽北独立师师长黄立贵、闽中游击大队长刘突军、闽赣游击司令员古柏及政委钟循仁……叛变的有赣南军区参谋长龚楚、中央政府办事处秘书长谢然之、闽赣军区政治部主任彭祜、湘赣省委书记陈洪时等。
宁都会议被罢免军职后，毛泽东回后方长汀福音医院休养，希望在牧师出身的名医傅连暲的护理下，将长期困扰他的便秘等病治好，同时，妻子贺子珍也恰好分娩，一家人难得享受天伦之乐。在战争的紧锣密鼓中，毛泽东倒是“忙里偷闲”，处于一种“休养生息”的状态。
但对毛泽东政治上的斗争却是一刻没有休止，11月10日，苏区中央局报告临时中央：“我们可同意现在召回泽东同志公开批评他的错误观点，批评方法应该说服教育，并继续吸引他参加领导机关的工作，不然，在目前将削弱我们的地位。”
但临时中央这种对毛泽东的“争取”、“宽厚”态度并未持续多久，不3月，在1933年1月下旬，张闻天、博古等临时中央常委会成员相继抵达中央苏区，临时中央直接领导中央苏区的工作也由此开始（约在6月，苏区中央局与临时中央合并改称中共中央局）。2月上旬，临时中央即在中央苏区开展起肃清毛泽东影响的反“罗明路线”的斗争。关于此次政治斗争，1945年5月3日博古在中共七大会议上的发言曾回忆说：
苏区反对罗明路线，实际是反对毛主席在苏区的正确路线和作风，这个斗争扩大到整个中央苏区和周围的各个苏区，有福建的罗明路线，江西的罗明路线，闽赣的罗明路线，湘赣的罗明路线等等。秦邦宪：《在中国共产党第七次全国代表大会上的发言》（1945年5月3日），载《党史通讯》1985年第1期。
