至此，张闻天离开领导核心已是定局。因此，在1941年“九月会议”后，张闻天即停止了自己实际工作，学习党的历史文件与毛泽东的著作，反思自己及自六届四中全会至遵义会议期间的“左”倾错误。随之，张闻天去陕北、晋西北进行长达近两年的调查。张闻天由此远离了中共中央的决策中心。到1943年3月，张闻天回来参加改选书记处的政治局会议，此次会上，张闻天、王明、博古等失去了书记处书记的职务。在党的七大上，张仍被选入13人的中央政治局。解放战争开始后，赴东北工作，先后任合江省委书记兼省军区政委、东北局常委兼组织部长、辽东省省委书记等职。
开国伊始，由于张闻天有留学美国与苏联的经历，在党内曾担负重要领导工作，较为通晓中共中央内外政策，由毛泽东推荐出任中华人民共和国出席联合国和安理会首席代表，期望在苏联帮助下，驱逐台湾代表，进入联合国，但因美国等的阻挠未果，后改任驻苏联特命全权大使，并被任命为外交部副部长，是共和国外交格局形成的重要贡献者之一。1955年奉调回国，专任外交部常务副部长，协助周恩来部长工作。对这段工作，何方认为，这是毛泽东对张闻天的“贬谪”。
1959年7月，在庐山会议上不畏风险坚决支持彭德怀对“大跃进”等“左”倾错误的批评，并从理论高度、尤其是从马克思主义政治经济学方面、党内民主方面对已高度膨胀的虚假共产主义、个人专制现象提出了严肃、深刻的批评，受到毛泽东等的批判，被定为以彭德怀为首的反党集团的主要成员，成为反右倾运动的重点打击对象，被撤去外交部常务副部长职务，并受到专案审查，八大政治局候补委员、中委的职权也事实上被免除，从此远离中共中央的政治生活。
在此次会议上，张闻天关于发扬党内民主的一段讲话，非常引人深思，张说：
讲一下党内民主作风问题。主席常说，要敢于提不同意见，要舍得一身剐，不怕杀头等等。这是对的。但是，光要求不怕杀头还不行。人总是怕杀头的，被国民党杀头不要紧，被共产党杀头还要遗臭万年。所以，问题的另一面是要领导上造成一种空气、环境，使得下面敢于发表不同意见，形成生动活泼、能够自由交换意见的局面。程中原：《张闻天传》，当代中国出版社1996年版，第671页。)
这以后，张闻天虽然不断受到政治的冲击，但仍坚持独立的探索，从经济角度对社会主义诸特征的探讨尤为具有价值，是党内高级干部中具有清醒头脑的少数者之一。1966年“文革”开始后，在几次致信毛泽东未得到回应后，遭受残酷迫害，几次在批斗时昏倒在地，身心受到严重摧残，1968年因拒绝为所谓“六十一人案”作伪证而被北京卫戍区监护审查，过着单囚1年极为悲惨的生活。据同被囚的夫人刘英回忆说：
我和闻天住的房子只隔一堵墙，但咫尺天涯。每天只放风一次，时间错开，不让我们碰面。但盥洗室还是合用一个，我们仅能利用这里通一点信息。那时每天早晨天还不亮，我们就要被吆喝起来，拖地擦桌子。大拖把浸了水，拿起来很重，我个子小拿不动，常常不在水里洗干净就拖，因而挨骂。大约是闻天从骂声中听出了原因，以后待我去拿拖把时，发现总是洗净后晾在那里，半干不干，不太重又好拖。闻天泡在盆里的衣服，我也总是悄悄给放上洗衣粉（肥皂限制不够用），抽空子给他搓一下。我们就是这样人不见面心相见！
最难熬的是夜深人静时，我只能从他的咳嗽声判断他的存在，从审讯人的吆喝得知他的坚定。安静下来，不闻声息，我就感到惶惶不安。有一次，几天没有动静，我上卫生间时细细察看，发现有一痰盂血，已经上了冻了。后来才听闻天告诉我，他那次是折磨得受不了，心脏病发，鼻子流血不止，监管的人不得不将他送医院抢救治疗。一个多月出院后，闻天怕再出事时救不过来，提出同我见一面的要求，而那班监管人员却不同意，说“时候没有到，不行”。真是毫无人性。
我们被这样分隔拘禁，长达五百二十三天，阴谋家终于没有从闻天嘴里挖出他需要的那句话来。刘英：《身处逆境的岁月——忆闻天》，载《回忆张闻天》编写组编，《回忆张闻天》，湖南人民出版社1985年版，第337页。)
1969年张闻天被遣送流放到广东肇庆，化名张普，1975年致信毛泽东要求回京未果后，迁居江苏无锡，次年7月1日因心脏病猝发病逝，终年76岁。
何方总结说，毛张关系就相互态度而言可分为三个阶段：遵义会议前，张对毛是轻视与忽视；毛对张是内心看不起，表面还得应付。遵义会议到延安整风前，张对毛是尊重与崇敬；毛对张是表面尊重，实际上仍看不起。从整风起直到“文革”，张对毛是既有个人崇拜，又有不满和意见，而且天平逐渐后倾；毛对张是不平等相待，政治上压制，人格不尊重，从批评的讽刺挖苦到借口打倒，使张闻天过了30年的一半失意和一半屈辱生活。但就张闻天来说，他始终忠于毛泽东，如同在庐山和接着的第三次全国外事会议作检讨时所说，他的动机只是想提醒主席和中央注意，尽早认识与纠正工作中的缺点和错误，绝无意要反对毛主席，更谈不到打倒了。他说，毛主席那么高的威信，就是谁想打也打不倒。这确是他至死未变的想法和态度，因而对他后来的遭遇一直就感到委屈。平心而论，遵义会议后，张闻天确实对毛泽东只有合作、拥戴，而没有一丝一毫对不起的地方。何方：《何方读史忆人：纪念张闻天及其他师友》，世界知识出版社2010年版，第60~61页。)
此际成为毛泽东主要助手的刘少奇与毛泽东关系深远。刘少奇，湖南宁乡人，与毛泽东家乡相距只有百多公里，但属两县管辖。刘生于1898年，比毛小5岁。1921年由上海大学派遣到莫斯科东方大学学习，次年回国，在张国焘领导的中国劳动组合书记部工作，以后刘一直从事职工运动。后调到安源，领导这个湖南最大的由毛泽东指导创建的工人俱乐部的工运工作，刘也由此与毛正式结识，后因刘在职工运动卓有成效的成绩，成为著名的工运领袖之一。1932年进入中央苏区，支持毛泽东路线，受到博古等的排斥，1935年遵义会议上是毛泽东坚定支持者之一。长征结束后，主要从事领导白区工作，到此时，刘少奇开始逐步进入党的核心领导层。
1936年，刘少奇作为中央驻北方代表被派往北方局指导工作，贯彻瓦窑堡会议精神。为了在北方乃至全国迅速建立抗日民族统一战线，刘少奇写了许多文章，深刻批判大革命以后在党内严重存在的关门主义和冒险主义。为此，他连续给那时在中共中央负总责的张闻天去信，要求中央对过去10年特别是四中全会后所犯的“左”倾错误“必须批评”。他在信中系统地总结了10年来中共取得的成绩和存在的严重错误，分析“左”倾机会主义传统在白区工作中的“八股化”和“机械服从”、照抄国际原则指示的事例。认为，产生“这种错误的根源，一方面固然是对于形势的估计错误，另一方面还是一种思想方法、哲学方法上的错误，还是我们……如何估计形势的问题。”他以极大的勇气在理论上指出：“过去我们党内的思想方法，形式逻辑占极重要地位，”成为“上述许多错误的根源。”刘少奇的这些观点与毛泽东撰写《实践论》和《矛盾论》的出发点完全一致，只是侧重点不同：毛泽东侧重在苏区工作，刘少奇则侧重对白区工作。而在许多问题的论述上，刘少奇更直截了当。
为了解决刘少奇提出的问题，1937年5月，中共在延安召开白区工作会议。刘少奇在会上作《关于白区的党和群众工作》的报告，系统批判“十年来为全党所坚决执行并坚信为正确的关门主义冒险主义的历史传统”，提出：“在党内必须克服严重存在着的主观主义和形式主义。这种主观主义与形式主义表现在我们各方面的工作中。”这些尖锐鲜明的意见引发了他与张闻天等人的争论，会上反对意见占了上风，刘少奇受到很大压力。这时，毛泽东站出来支持刘少奇。他肯定“少奇的报告是基本上正确的，错的只在报告中个别问题上。少奇对这问题有丰富的经验，他一生在实际工作中领导群众斗争和党内关系，都是基本上正确的，在华北的领导也是一样，他一生很少失败，今天党内干部中像他这样有经验的人是不多的，他懂得实际工作的辩证法。少奇写给中央的几封信上，除开估计总的问题时犯了错误以及在说此问题时有几点不对之外，在他具体直接解决这个问题时，他也基本上是对的，是勃勃有生气的，他系统地指出党在过去时间在这个问题上所害过的病症，他是一针见血的医生。”《刘少奇年谱》（上卷），中央文献出版社1996年版，第183页。)
同时，毛泽东也指出刘少奇的“错误主要的在于解决总的问题，即认为这个问题上的错误就是总的错误。”他说：“党曾经犯过右的与’左‘的总路线上的错误，使革命受到损失，这是不能否认与不应否认的事实。”但“只在几个极短的时期中犯过总路线的错误。在历史上只有两个时期（大革命末期与立三时代）。”（参见《毛泽东年谱：1893-1949》（上），中央文献出版社2002年版，第677~678页。)刘少奇对十年内战时期“左”倾错误的清算与毛泽东对刘少奇的支持，奠定了毛泽东同刘少奇以后长达将近30年合作的基础，也开了延安整风的先声。
七七事变后，刘少奇从延安急赴太原，重新组建北方局领导机构，领导华北各地党组织，配合八路军，大刀阔斧地开展敌后抗日游击战争和建立敌后抗日根据地。然而，王明回国后，在同年12月召开的政治局会议上，刘少奇和毛泽东都受到批评。刘少奇由于身处抗战前沿，具体指导华北斗争和发表了《抗日游击战争中各种基本政策问题》等几篇文章，在会上受到更严厉的批评。但刘少奇坚信独立自主主张的正确，他针对王明的批评辩解说：“对于发展游击战争，我们提出’保卫山西，保卫太原‘的口号，号召工人农民武装起来，不等待政府发布条例和取得合法批准，我们自己最初所提出群众工作的独立自主，便是这个意义。由这种方法获得了大的成绩，我们所说的独立自主，不是破坏统一战线的，是尽量争取合法地位做起来的，一方面自己做，一方面利用合法，这样便使我们自己与阎（锡山）同时做，这是较好的办法。现在游击队约有4万人。”对王明提出的“一切经过”的口号，刘少奇认为：“一切经过统一战线的口号需要具体解释”，“我写的小册子是按最高的要求写的，是按我们要做的，而不是按目前能做的条件做的”。“目前华北的中心问题是争取千百万群众来抗日”。要经过统一战线去直接动员群众，要以共产党为领导来团结一切抗日的势力与阶层，坚持敌后抗战。刘少奇的这些观点以后在六届六中全会上受到了毛泽东的赞扬。
在中共六届六中全会上，毛泽东与刘少奇再次合作，对王明违反组织原则、企图“另起炉灶”的行为展开了斗争。
9月15日，刘少奇在先期召开的政治局会议上作抗战以来北方局的工作报告。在报告中，刘少奇强调要加强党的建设，说：“现在党内要制定一种常规，进行党的建设。”26日，在中央政治局讨论六中全会议程时，刘少奇再次提出这个问题，要求本着“个人服从组织、少数服从多数、下级服从上级”的原则形成一个“党规”。刘少奇提出这个问题，实际上就是要全党服从毛泽东为首的中共中央的领导。刘少奇说：现在中共公开了，工作的分散，容易发生领导同志中的关系不好，这值得我们很大的注意，同时要提高各级党部的团结。“如何团结呢？我想在组织上、党规上保证党的团结。个人服从组织，少数服从多数，下级服从上级。……即令我是上级的同志在下级组织中工作，即令我的意见是正确的，但我还是服（从）组织，即过去我与毛泽东同志也是如此的。”刘少奇的意见得到了毛泽东的支持。第二天，毛泽东也在发言中建议“在六中全会通过一个中央工作规则。”会议采纳了这一建议，组成以刘少奇为主的中央工作规则起草委员会。
9月29日，六届六中全会正式召开。毛泽东在会上代表中央作了《论新阶段》的政治报告。会议快结束时，毛泽东在结论中着重谈了统一战线中的独立自主、战争和战略两个问题，从正面总结抗战以来党内不同意见的分歧，肯定了刘少奇在华北独立自主进行抗日游击战争的做法。
