首先是思想敏锐的大中学生被激怒，早有反日传统的中国学生一直对日本人的胡作非为存有斗争的激愤，至此，由共产党、国民党领导的上海学联便率先发动学生上街演讲、募捐、示威，扩大事态，激起国人的同情，但屡遭租界当局的拘捕，一场具有反抗民族压迫性质的大斗争已不可避免。
5月16日，陈独秀签发中央通告第32号，要求各区委、地委、独立支部的中共党员，发动工会、农会、学生会及社会各团体一致援助被枪杀之工人、逮捕之市民；19日，再签发通告第33号，指示各级党组织开一联席会议，下全体动员令，组织游行演讲队，罗列日本最近压迫中国人的事实，向日本帝国主义者加以总攻击，不必以上海纱厂工人事件为限。并要求与国民党及社会各会团合作。
5月30日下午3时许，一外国巡捕抓捕2名讲演学生，向老闸捕房行进，遭到数百名学生与市民的抗议，跟随前行，到该捕房门口时，竟遭英国巡捕的排枪射击，死者11人，伤者40余人，多是围观的市民，其中有上海大学学生、共产党员何秉彝中弹牺牲，南京路上鲜血淋漓，此即震惊中外的“五卅惨案”。
是夜8时，陈独秀召集蔡和森、张国焘、李立三、刘少奇、恽代英、王一飞、罗亦农等开会，决定首先发动反抗外力压迫的罢市、罢工、罢课运动，并对中央领导作出具体部署，陈独秀居中指挥，立即组织上海总工会，李立三代表上海总工会同全国学生总会和上海学联、上海商会和马路商界联合会共同组织一个工商学联合会，作为运动的领导机构。李立三还奔走于工会与虞洽卿（上海商会会长）之间，动员民族资本家发动罢市斗争。
以前由于阶级斗争史观的影响，对五卅运动只字不提陈独秀等的贡献。据郑超麟回忆：在整个五卅运动期间，自始至终在上海参加领导工作的中央常委只有陈独秀、张国焘、瞿秋白3人。郑超麟并明确说：“历次罢工的最高指挥者，是陈独秀自己。每有重大的决议，如应否罢工，什么条件，如何谈判，可否签字，等等问题，都是工运干部和他同开会议决定的。”（见《郑超麟回忆录》（上卷），东方出版社2004年版，第221页。亦可参见张国焘：《我的回忆》（上册），东方出版社2004年版，第385页。)彭述之因患伤寒于2月间住进医院，到中秋节才出院；蔡和森于五卅后不久便去北京疗养气喘病，10月间返沪，旋即赴莫斯科。陈独秀实行总负责，成为运动的总策划人，是中共中央对五卅运动政策的制定者与推动者；瞿秋白主持《热血日报》，负责舆论鼓动；张国焘则主持工运各组织，上海总工会工作由李立三、刘少奇负责；学生运动和国民党方面由恽代英负责，教职员工作由沈雁冰、杨贤江负责。
五卅惨案引发全国性的反帝运动，遍及工会、学界、商界及各界市民阶层，遍及北京、天津、广州全国各主要城市，遍及要求废除不平等条约、撤退驻华外国军队、抵制英日货、与英日经济断交等反帝主张与要求，从而大大增强了中共的声望，恢复了部分国民对国民党政权的信心。
此次运动以上海为中心，有工会、商界与学界广泛参与，一度影响极大，后因商界的妥协，到9月中旬，工人陆续复工，运动基本终结。但在广东香港地区的省港大罢工，却持续一年之久，在全国极有影响力，给广东国民党政府以有力的支持。
工运领袖苏兆征
苏兆征，是中共早期最为著名的工运领袖之一，是中共领导的较著名的香港海员大罢工和省港大罢工的最主要的组织者和领导者之一。生于1885年，广东香山县人，出身家境十分贫寒，仅读3年私塾便退学在家务农，18岁到香港打工，主要是在外国轮船上充当杂役、服务生的低贱海员，也因此得以结识经常奔波于香港与内地的正从事反清革命的孙中山，因同是香山人，得到孙的赏识，于1908年介绍加入同盟会。1921年3月，中华海员工业联合总会在香港成立，这是中国最早的现代化产业工会之一，苏兆征、林伟民成为实际领导人，到1922年1月即策划、组织领导大罢工，苏即担任代理会长职，负责全面工作，充任会谈代表，与港英当局和轮船公司老板进行谈判，此次罢工历经56天终告胜利结束，苏兆征也一跃成为全国海员的中心领导者。
1925年春，已在工运中有相当名气的苏兆征在北京出席国民会议促成会时，由邓中夏介绍加入中国共产党，此时他年已40岁。是年5月，中华全国总工会成立，这是全国统一的工会组织，林伟民当选为委员长，刘少奇为副委员长，苏兆征则为执行委员会委员。
随之，五卅惨案发生，引发全国性的抗议罢工浪潮，苏兆征则回到熟悉的港、粤领导工运，成为当时最有影响的省港大罢工的当然领袖——省港罢工委员会委员长兼财政委员会委员长。这次罢工持续了16个月，大大增加了广东国民政府的声望与全国总工会的声誉，苏兆征出任此二职，事必躬亲，任劳任怨，得到一致的认可，因此在1926年第三次全国劳动大会上，苏兆征为会议代表一致推选为全国总工会执行委员会委员长，成为全国工运的第一领袖。1927年4月，在中共五大上，苏作为工人领袖被选为中央政治局候补委员。在此期间苏还担任了武汉国民政府的劳工部长职，成为中共党员仅有的两位在国民党政府任职的部长（另一为农政部长谭平山）。
苏兆征在八七会议上当选为政治局常委后，仍是兼管工委工作，于1928年2月在上海秘密主持中华全国总工会第一次扩大会议和泛太平洋劳动会议秘书处第二次会议，随后，赴莫斯科出席赤色职工国际第四次大会和共产国际第六次大会。苏兆征作为中共代表当选为农村工会国际的副委员长。在苏联期间，中共六大在莫斯科召开，苏当选为中央政治局委员，并与瞿秋白、周恩来得到了斯大林的个人接见。当时，共产国际有以工人出身的领导人替换知识分子领导人的构想，苏兆征、向忠发均是考察人选，但苏因两个问题，一是与武汉政权过于亲近的关系尤其是出任政府职务，有“机会主义的嫌疑”而受到疑忌；二是身体不佳，长期患病。
1929年1月已身患重病的苏兆征匆忙回国，主持召开中华全国总工会第二次扩大会议，但因急性阑尾炎旧病突发，终致不治于1929年2月25日在上海去世，终年44岁。对于苏兆征患病、去世经过，与苏过从甚密的邓中夏在纪念文章中说：“兆征同志身体本来强健，但因办事认真，操劳过度，而营养又不足，逐渐羸弱下去。其病源由来已久，但他并不休息，以致所病日益潜滋暗长。1928年在国内外一连参加中国共产党、赤色职工国际、共产国际几个大会，劳苦尤甚，所以共产国际大会刚刚闭幕而他患盲肠炎几乎至死。幸此次入医院不久即告痊愈，但身体过于羸弱，医生主张先行赴南俄休养，候身体复原后，再割肠以绝祸根。俟南俄归来，兆征精神不如平日，医生则云盲肠可以不割，只需好好的休养。后因革命斗争发展，兆征于1929年1月力疾回国。因风尘劳顿，在途中不免感冒风寒，到上海便血病复发，竟以至死，享年43岁，家中尚遗有妻子及一子一女。”邓中夏：《苏兆征同志传》《邓中夏文集》，人民出版社1983年版，第403~404页。)
苏兆征是中共早期著名的工运领袖，邓中夏认为其工作风格“是每一革命战士之最好的模范”，如勤劳、守纪律、廉洁、谦逊、坚定、天才。邓中夏：《苏兆征同志传》《邓中夏文集》，人民出版社1983年版，第402~403页。)
苏兆征去世的次日，中共中央政治局即向全党发出通告，称：“苏兆征同志在这几年的工作历程中，充分表现了无产阶级的艰苦卓绝的精神和坚决的政治意识，的确是党的最好的指导者。”邓中夏也说，苏兆征是群众运动中锻炼出来的领袖；是海员的领袖；是香港、广东劳动群众的领袖；是中国工人阶级的领袖；是太平洋沿岸职工运动的领袖；是中国共产党最好的领袖之一；是赤色职工国际和共产国际的领袖之一，“由工人出身而成为这样伟大的领袖，在东方还只有兆征同志一个”。1929年的邓中夏这样评价道。邓中夏还说：“广州公社所涌现的苏维埃，是全世界殖民地半殖民地第一个出现的苏维埃，而兆征则是东方第一个苏维埃的领袖，他已经成为东方一切劳动群众解放运动的酵母。”邓中夏：《苏兆征同志传》《邓中夏文集》，人民出版社1983年版，第404页。)
孙中山去世
在国民党诸领袖中，有一人享有最高权威，对国民党这个几近一盘散沙的政治组织有绝对的领导与统治力，他就是国民党的缔造者、精神领袖孙中山。
在经历辛亥革命辞职、反袁两次革命失败、护法失败及陈炯明政变后，孙中山决意革新国民党，将其以前的忠实追随者逐个安排至要害部门，重新在其家乡、革命的大本营广东树起国民革命旗帜，再整旗鼓，联络苏俄，吸纳共产党人，进行摧毁北洋旧势力、建立民国政府、统一全国的事功，到1925年初，近两年的苦心孤诣，已小有局面。
1924年10月，冯玉祥突在北京发动政变，联络奉系张作霖，赶走直系曹锟“贿选政权”，撵驱晚清废帝溥仪出宫，迎回皖系政要段祺瑞等人，使北京政局出现意外变化，与南方广东政权呈呼应之势。同时，段祺瑞、张作霖、冯玉祥北京政坛三巨头屡次驰电，邀请孙中山赴京召开国民会议，倡导北南和平，完竟统一之业。
1924年旧历除夕，已患肝癌绝症的孙中山，以前民国总统、国民党总理（即总裁）身份扶病入京，参加废除不平等条约、统一全国的国民会议运动。
但孙中山晚期肝癌绝症给其远行带来了致命的阻碍，到京后已不能亲自出席会议、面见民众、与段祺瑞等周旋，至1月20日，病势骤重，25日已不能进食，26日转入协和医院手术，确诊病情；2月17日，协和医院代理院长刘瑞恒致函孙中山家属及国民党权要，明告孙中山生存已无希望，次日，孙转入铁狮子胡同5号，即段祺瑞执政府旁侧，改中医治疗，但病况日重一日。
2月24日下午，孙中山晚年身边最亲密的亲信汪精卫、孙科、宋子文、邹鲁进入病房探视。汪在众人推举下，拿出事先拟定的成稿念与孙中山听审，得孙认可后，即作为孙的遗嘱，其词是：
余致力国民革命凡四十年，其目的在求中国之自由平等。积四十年之经验，深知欲达到此目的，必须唤起民众及联合世界上的平等待我之民族，共同奋斗。现在革命尚未成功，凡我同志，务须依照余所著《建国方略》、《建国大纲》、《三民主义》及《第一次全国代表大会宣言》，继续努力，以求贯彻。最近主张开国民会议及废除不平等条约，尤须于最短期间使其实施，是所至嘱！
3月12日上午9时30分，孙中山病逝，年60岁。按孙生前嘱咐，国民党决定依照列宁殡殓，“接近民众”，由协和医院处理遗体，移灵柩到中央公园社稷坛举行公祭。
到1929年6月1日，国民党政府基本削平国内诸军阀完成统一后，孙灵柩由北京移至南京，安葬在紫金山南麓中国陵园，此即中山陵。
蒋介石崛起
孙中山去世后，霸据两广地盘的国民党出现中枢权力真空，巨人遗留的权力分布格局出现崩溃迹象。
首先是元老派国民党政要势力渐渐式微。如冯自由、张继、邹鲁、谢持等老右派的影响力大大下降，由于广东政权仍恃苏联政府的支持及中共的帮助，党内左派力量仍很强大，右派仍只能局促于北方，作些反共宣传，间或渗透到上海、广东，属无职无权之在野派，但因多为元老级人物，仍有其一定影响力。
其次广东政权开始出现明显分化。左派中坚为廖仲恺、孙中山夫人宋庆龄，当时主持广东政务的汪精卫也属左派阵营。
廖为广东惠阳人，1877年生，出身于美国旧金山华侨家庭，1893年回国，1905年在日本加入中国同盟会，任总部会计长，为孙中山的股肱、坚定追随者，是孙中山屡败屡战、屡战屡败最有力的财政支持者，一直主持广东政权的财政，时为国民党中央执委会常委、国民党中央党部工人部部长、农民部部长、黄埔军校党代表、广东省省长、国民政府财政部部长、军需总监，是孙中山联俄、联共、扶助农工三大政策的主要支持者，得到苏联顾问鲍罗廷的支持与赏识，但1925年8月20日，被港英当局收买的凶手、胡汉民之弟胡毅生等暗杀，时年48岁。
廖仲恺与共产党关系密切，其夫人何香凝后来回忆说：“当时在广东或到过广东的中国共产党党员李大钊、彭湃、苏兆征、杨匏安、周恩来、董必武、蔡畅、邓颖超、林伯渠、吴玉章、聂荣臻、萧楚女、熊雄、熊锐等，仲恺始终和他们真诚合作，谭平山当时也是中共的负责人之一，他和仲恺关系是很密切的。”何香凝：《我的回忆》，载《回忆与怀念》，北京出版社1982年版，第44页。)廖的被害，是左派力量的重大损失，蒋介石利用廖案，在国民党中枢中崛起。
