刘邦胆大，并大声说：“壮士外出行走，怎能怕什么大蛇？”接着，刘邦猛喝了几口酒，然后拔出佩剑，奋勇向前袭击大蛇。大蛇突遭袭击，立刻拼命反抗。但刘邦力气很大，连劈带砍，终于把大蛇斩成数段。此时刘邦酒意袭来，竟在迷迷糊糊中独自穿越过了小路。刘邦又走了几里路以后，终于因为醉酒，加上疲劳过度，而卧倒在路旁。很快，刘邦就睡得不醒人事了。跟随在刘邦后面的那些人，许久没听见动静，就向前寻找刘邦。就在刘邦斩杀大蛇的地方，他们看见有一位老婆婆在黑暗中哭泣。大家非常纳闷，就向前问道：“老婆婆，你为什么在这里痛哭呢？”老婆婆就哭着说：“我的儿子被人杀死了，我在这里为儿子痛哭啊！”大家又问：“你的儿子是怎么被人杀死的呢？”老婆婆哭着说：“我儿子是白帝之子，今天他化成蛇的原形，横在这条小路上。但是，他却被赤帝之子杀死了，所以我才在这里哭啊！”大家觉得老婆婆在胡言乱语，正打算羞辱她，老婆婆却消失不见了。
大家觉得非常吃惊，就赶紧去找刘邦。大家叫醒了刘邦，并把刚才的事情告诉了他。刘邦听到了特别高兴，就认为自己真的是赤帝之子。刘邦心里十分高兴，也更加自负了。而且，那些追随他的人慢慢地也畏惧他了。
沛县起兵
刘邦斩杀了大蛇后，就藏身在芒县和砀县之间的深山中。刘邦这样做是为了躲避朝廷的追捕。不过，每当吕雉有事来找刘邦的时候，都能很快就找到刘邦。对此，刘邦感到非常不理解，就问妻子吕雉：“为什么你每次来都能很快就找到我呢？”吕雉就回答说：“因为你所在的地方上空常有云气出现，我只要循着云气的方向走，就可以找到你了。”刘邦听了非常高兴，更加确信自己有祥瑞的征兆。沛县的父老乡亲们知道了以后，也更加相信刘邦的贵人之相了，许多人都来投奔刘邦。不久，刘邦就集结了一股不小的力量。
秦二世在位时期，统治日益腐朽，民不聊生。秦二世元年（公元前209年）秋，陈胜、吴广等人在蕲地（今属安徽省）发动起义。而此时，刘邦（38岁）仍然在山区中避祸。
事实上，陈胜等人的力量不是十分强大，只因楚地许多部落对皇室的不满由来已久，他们就借机杀死许多郡县的秦朝官员，各地纷纷响应陈胜的起义。于是，蕲地周边的经、酂、苦、柘、谯等县，都在起义军控制的范围之内了。同时，吴广趁机集结各地乱民，占领粮仓，大大壮大了他们的力量。因此，当陈胜吴广等人进入河南的时候，他们已经有车六百乘、马千骑了，而士兵更是多达数万人，俨然是一支强大的队伍。此时，陈胜等人向以前的陈国都城陈城出发。
陈国曾是舜帝后代的封地，春秋后期被楚国攻占。战国末年，楚国的都城郢被秦军攻占之后，楚国曾在此定都。秦朝统一天下之后，在陈城设立了郡守治理。陈胜虽然不是楚地的人，但他在楚地起义，因此也得到了陈城百姓的拥护。这样，陈城的郡守因害怕起义军而弃城逃走了。于是，陈胜就攻占了陈城。这之后，楚地的许多部落纷纷响应陈胜等人，并推举陈胜为反抗秦军的楚军首领。因此，陈胜就自立为王，称为“张楚王”，也就是将楚国发扬扩大的意思。
这时，许多郡县的人都杀了县令投靠陈胜。为此，沛县的县令非常害怕，也想响应陈胜。于是，县令就和萧何、曹参等人商量此事。萧何就说：“您原本是秦朝的官员，又不是本地人。您现在却想背叛朝廷，恐怕沛县子民不会听您的命令。我和曹参也是为朝廷做事的人，也不好出面，不如召回逃亡在外的沛县子民。由他们领导抗秦，才可以保全沛县。泗水亭亭长刘邦，曾因押解劳役失职而逃亡在外，现在也聚集了数百人，不如召他回来，以他的名义抗秦，大家也会跟着响应。”县令没有办法，只好同意了萧何的建议。于是，萧何马上派樊哙去深山中找寻刘邦。
此时，刘邦正带领着数百名为躲避繁重劳役的沛县子弟在深山中逃亡。当他们听说陈胜起义以后，也打算响应陈胜，但由于势单力薄，又无人引荐，只好暂时持观望态度。听到县令召请回去，刘邦非常高兴，马上整理行装，率领众人奔向沛县县城。
不过刘邦也留了个心眼，他不相信县令会放弃县城，让自己来领导叛变。于是刘邦让樊哙先回去，联系沛县父老作为内应，如有必要就用武力夺取县城。果不其然，县令见萧何、曹参态度暧昧，行动又十分积极，就怕他们对自己不利。于是，县令下令闭门坚守，并想捕杀曹参和萧何。但这个消息很快就被夏侯婴得知了，危急中，他出动县府所有马车，把萧何和曹参等人在城门未被关闭前送出城外，投奔返回中的刘邦等人。
萧何见到刘邦，告诉刘邦县令想反悔，并且城门已关闭，可能需要从长计议。然而刘邦只微笑点头，并示意继续前进。原来刘邦早令樊哙先回城，由留居城中的“刘季党”煽动沛城父老策动兵变。
刘邦等人到城下时，只见城门早已紧闭，戒备森严。刘邦亲自写了十几封书信，系在箭梢上射入城内，向沛县的父老百姓宣告说：“天下百姓深受秦朝暴政统治已经很长时间了。虽然现在父老们给沛县县令守城，但是各地的诸侯已经起兵反抗秦朝，很快就会攻到沛县。如果现在父老们把沛县县令杀死，拥立有德才的年轻人为首领并响应各地诸侯，那么你们的家人就可以得到保全。否则，全县的老少都要遭到屠杀，那时你们想做什么也做不成。”这封书信的最主要用意，在于挑起县令和沛城父老们的矛盾。果然县令大惊失色，立刻在县城内实施严格军管。父老们看到县令极端的强硬手段，就深怕被杀害。于是，众人一不作二不休，当晚就发动了民变。原来守卫县府的子弟兵也响应民变，县令独自一人逃离了县府，但最终仍被乱民杀死。
沛县父老们在樊哙的领导下，打开城门迎接刘邦等人进城。于是，刘邦等人受到沛县人民的热烈欢迎，被簇拥着进入县衙。同时，父老们还恳切地请求刘邦出任县令。刘邦推辞说：“现在天下大乱，各地诸侯并起，征战激烈，选择的领导若不能胜任，就会导致起义军一败涂地。我不是爱惜自己的生命，只是怕自己的才能不足以担当这个重任，怕辜负了父老弟兄们的期望。选择首领，对大家来说是一件大事，应更慎重选择啊！”萧何和曹参等人也都极力地推选刘邦。
经过几次推让之后，刘邦同意做首领，却不愿意做县令。萧何想了想说：“那么我们就称刘邦为‘沛公’吧！这样，既说明刘邦是沛县的首领，又有亲切感和敬重感。”于是，刘邦就带领众人到太庙祭拜黄帝，意为自己立志统一天下。同时，刘邦命人用红色作为战旗的颜色。由于被斩杀的巨蛇为白帝之子，而杀蛇那个人是赤帝之子，所以刘邦崇尚红色。刘邦率领的人数虽不多，但气势比较强大。刘邦让萧何与曹参做主要参谋，卢绾做侍从官，夏侯婴、任敖、周勃、灌婴等做部将，并让最为骠悍的樊哙做先锋。
公元前209年，已经四十八岁的刘邦自称是赤帝之子，率领众人挑起了反抗秦朝的旗帜。
约法三章
公元前209年（秦二世元年），刘邦被称为沛公，在沞县起兵，率领三千多人攻打胡陵、方与等地，随后驻守丰邑。第二年，项梁与项羽在吴地起兵反秦。刘邦开始与项梁共同拥护楚怀王，联合反秦。
公元前207年（秦二世三年），项梁的军队被秦军大将章邯击败，项梁也被秦军杀死。于是，楚怀王把都城从盱台迁往彭城，并任命刘邦为砀郡太守。同时，楚怀王封刘邦为武安侯，统率砀郡军队。项羽被封为长安侯，号称鲁公。
章邯打败项梁以后，就放弃定陶，率领全军渡河北上，并攻打赵国。赵国抵挡不住章邯的军队，赵王只好退守到钜鹿，并派人向楚怀王求助。为了鼓舞楚军在项梁战败后低落的士气，楚怀王和楚国大臣们打算反击秦军，争取战争主动权。于是，楚怀王命令攻打秦朝的关中地区。
关中地区向来是一个富饶之地，属于渭水、泾河与洛河等冲积而形成的黄土盆地。关中四周群山环绕，地势险要。若想进入关中，只有从西面的函谷关、西南面武关和南面的散关进入。当时，秦军的力量仍然十分强大。这个时候，大部分人觉得进入关中是极为不利的事情。但是项羽由于恨秦军击败了项梁的军队，所以就要求入关与章邯作战。
楚怀王手下的大臣们都说：“项羽这个人虽然机敏勇猛，但也狡猾无比。一旦项羽攻下那个城池，项羽就会把城中的军民全部活埋。这样，项羽的行为很容易激起秦军的反抗。不如改派一个忠厚老实的人率领军队去秦地实行仁义，并向那里的百姓说明道理。况且，秦地的百姓们置身于秦朝残暴统治之下已经很久了。如果现在能有一位忠厚仁义的人前去，不欺压百姓，那么就能使秦地的百姓们归顺。项羽只是机敏勇猛，但不够仁义，所以不能派他去。而刘邦向来忠厚老实，可以派他去。”于是，楚怀王就任命宋义为上将军，项羽为次将军，范曾为末将军，向北进兵支援赵国。同时，楚怀王命令刘邦向西进军关中。而且，楚怀王还和诸将约定，先进入函谷关平定关中者，就是关中之王。
于是，刘邦率军向西进发，路上集结陈胜、项梁的军队遗留的散兵。不久，刘邦率军取道砀县抵达成阳，直接进入颖川附近的杜里。在那里，刘邦遇上了秦朝驻扎在魏地的军队。于是，刘邦率军发动猛烈进攻。秦军因为后方补给供应不足，只好退守到昌邑和高阳一带的地方。而且，昌邑是秦将章邯建立的粮仓。刘邦继续率兵西进，途中与彭越相遇，于是两军一起攻打昌邑的秦军。刘邦等人很久都没有攻下昌邑，就下令撤兵到栗县。途中，刘邦等人正好遇到刚武侯，就抢夺了他的军队。这样，刘邦就把大约四千人并入了自己的军队。后来，刘邦又和魏将皇欣、魏司徒武蒲的军队联合起来攻打昌邑，仍然没有成功。刘邦就决定不攻打昌邑了，而是率兵继续西进。刘邦行军速度极快，率兵火速向开封进发，打算攻打谷仓荥阳。
刘邦西进途中，经过小镇高阳，恰好秦将郦食其负责看守高阳的城门。郦食其喜欢读书，却非常自负，从来不把达官贵人们放在眼里。郦食其只因家庭贫寒，就只好看守城门。郦食其长期看守城门，也见过不少的将领。但郦食其觉得，那些将领大多喜好讲排场，但心胸狭窄，又喜欢苛责别人，一副盛气凌人的样子。郦食其听说刘邦不修边幅，待人宽厚仁慈，眼见卓识，气度非凡。于是，郦食其觉得刘邦才值得自己奔走卖命，就亲自去求见刘邦。当时，刘邦正坐在床上洗脚。郦食其见了以后，并没有叩拜，只略微俯身作了一个长揖礼，就说：“如果您一定要消灭实行暴政的秦朝，就不能坐着接见长者。”听到这儿，刘邦赶紧站起来，并整理好衣服。然后，刘邦向郦食其道歉，还把他请到上坐。
随后，刘邦听从了郦食其的建议，攻打陈留并夺取秦军的粮仓。然后，刘邦封郦食其为广野君，任命他的弟弟郦商为将军。于是，郦商统率陈留的军队，与刘邦一起攻占了开封。然后，刘邦率军继续向西进发，途中和秦将杨熊分别在白马和曲遇东面作战，并战胜了秦军。接着，刘邦又向南进攻颖阳，并且屠戮了颖阳城。后来，刘邦又借助张良的关系，攻占了韩国的辕险道。然后，刘邦又率军向北攻打平阴，并且截断了黄河渡口。接着，刘邦又向南攻取了南阳郡，迫使南阳太守吕齮退守宛城。随后，刘邦想率军绕过宛城继续西进。张良就进谏说：“我也知道您想赶快进入关中，但眼下秦兵较多，而且关中地势险要。如果现在不攻克宛城，日后宛城的敌人很可能从后面袭击我们，加上前面有强大的秦军，我们的处境就非常危险了。”于是，刘邦连夜率军从另一条道返回，并且换了大旗。在黎明的时候，刘邦率军围困了宛城。
当时，南阳郡守吕齮的门客中有一个叫陈恢的人出城拜见刘邦。陈恢对刘邦说：“宛城作为一个郡的都城，人多而且给养充足。军民都认为谁要投降，谁就会被砍头。所以，城中的百姓都下定决心死守城池。假如您现在攻打宛城，军队一定会受很大的损失；但是，如果您率军离去，宛城军队又会从后面追击您。您还不如与宛城讲和，赏赐南阳太守，并让他驻守南阳，然后您就率领着宛城士兵一起向西进发。这样一来，那些还没有归降的城邑听到这个消息后，必定会争着归顺您。那样，您就可以畅通无阻地西进了。”刘邦听了，马上封宛城太守吕齮为殷侯，封陈恢为千户。接着，刘邦领兵西进，果然所经过的城邑都纷纷归降。
秦朝赵高杀死了秦二世以后，打算和刘邦在关中共同称王。刘邦听了张良的建议，派郦生和陆贾带着财物去诱降秦朝将领。同时，刘邦乘机率军前去偷袭武关并攻占了武关，也彻底击败了秦军。然后，刘邦下令，禁止全军任何人侵扰百姓。对此，秦地的人都非常欣慰。
公元前206年10月，刘邦最先到达霸上，并且接受了秦王子婴的投降。刘邦下令把秦宫中的珍宝财物和库府都封好，然后退守灞上。同时，刘邦召来各县的父老和德高望重的人，并对他们说：“乡亲们苦于秦朝的残暴统治已经很久了，指责朝政得失的人要被灭族 ，相聚谈话的人要被处死。现在我和大家约定三条法令：杀人者处死，伤人者和抢劫者依法治罪；其余凡是秦朝的法律都要全部废止；城中所有官员和百姓的地位、工作和生活习惯，一切如常。我不是来欺负和劫掠你们的，请你们不要害怕。我把军队撤回灞上是为了等所有诸侯的到来。然后，我们共同制定规约。”随即，刘邦就派人同秦的官员一起到各县镇乡村去巡查，并向百姓说明情况。秦地的百姓都十分高兴，纷纷送来牛羊酒食，以慰劳士兵，害怕刘邦不在关中称王。
还定三秦
不久，项羽和刘邦在鸿门会和。然后，项羽就自立为王，称西楚霸王。随后，项羽开始分封各个诸侯，封刘邦为汉王，都城为南郑。项羽为了限制刘邦的势力，又把关中地区分为三部分，并把这三部分赐给秦朝三个投降的将领。项羽封章邯做雍王，统辖咸阳以西一带，都城为废丘；封长史司马欣做塞王，统辖咸阳以东到黄河一带，都城为栎阳；封都尉董翳做翟王，统辖上郡，都城为高奴。项羽通过这三个人来监督刘邦的举动，并打消刘邦向东逃走的可能。
刘邦未能成为关中王，非常生气。于是，刘邦决定和项羽大战一场。刘邦手下许多将领如周勃、灌婴、樊哙等人，都非常赞同攻打项羽。而萧何却不这么认为，并对刘邦说：“眼下项羽正是兵力强盛的时候，如果您此时攻打项羽，无异于以卵击石，必败无疑。”萧何极力反对攻打项羽，建议刘邦暂时居汉王之位。萧何对刘邦说：“我建议大王在汉中立足，招兵买马，发展势力，一心经营巴蜀之地。等到兵强马壮之时，再率军攻打关中，与项羽作战，并夺取天下。”
