公元9年，王莽正式篡位后，马上下令收回汉朝颁发给呼韩邪单于的金制“匈奴单于玺”，另外颁发“新匈奴单于章”。虽然只是二字变化，但内涵完全不一样。加上“新”字，表示匈奴从此是新朝臣子，不再和皇帝平起平坐。“章”更是成为臣下的标志。以前呼韩邪虽然也向汉朝称臣，汉朝也接受了，但做得很含蓄，给足了单于面子。王莽则分外露骨。乌珠留单于的忍耐力终于到了极限，明白地表示不愿意要这个印，并派右贤王跟随前来宣诏的五威将回去请回旧印。
不料这个五威将也是狐假虎威、颐指气使，公然指责匈奴违反规定，擅自收留乌桓人口。乌珠留单于怒火中烧，决定进行武装试探，派大将率领1万骑兵，以驱逐乌桓人口为名，直扑有乌桓人居住的朔方塞下。自汉宣帝以来延续了半个世纪的不见烽火、人物殷盛、牛马遍野的繁荣景象就这样被破坏了。
王莽运气不佳，刚当上皇帝没几天，水灾、旱灾、蝗灾、瘟疫接踵而至，新朝无力救济百姓，绿林、赤眉等起义军蜂起。为转移国内百姓视线，王莽索性下令把匈奴改为“恭奴”、“降奴”，将“单于”改为“善于”、“服于”，极尽侮辱之能事。为了分化匈奴，又宣布册立呼韩邪的15个子孙都做了单于，并派人引诱右犁汙王咸父子三人到长安，册立咸做了孝单于、儿子助做了顺单于，另一个儿子登作为人质留在长安。咸本以为只封自己做单于，一见父子俩都成了单于，顿时明白了王莽的居心，追悔莫及。后来趁王莽不备，逃回塞外，被乌珠留单于降为贱官。
在分化匈奴的同时，王莽又招募了30万军士，兵分十路出击匈奴。一场大战不可避免，被逼上梁山的乌珠留单于只能反击，他公开宣言匈奴世代受汉朝恩惠，不能遗忘，王莽不是刘氏子孙，没资格做皇帝，匈奴要为汉朝复仇！他遍告匈奴各王，命令他们同时对新朝展开进攻，雁门、朔方太守先后被杀。新朝军队是临时拼凑的乌合之众，根本经不起打击，连战连败，气得王莽大骂边将无能。
公元13年，乌珠留单于死去。
自呼韩邪单于归汉开始，匈奴内部就一直存在着亲汉和反汉两股势力。乌珠留死后，国政由王昭君的女婿、右骨都侯须卜把持。他撇开主战派、乌珠留的弟弟右贤王舆，拥立咸做了单于，是为乌累若鞮单于。这个乌累单于的儿子登去年因为匈奴入侵而被王莽杀死，他没有为儿子报仇，而接受了须卜夫妇的建议，主动向王莽示好，请求和亲。
公元18年，乌累单于结束了他抑郁的一生。右贤王舆继位，是为呼都而尸道皋若鞮单于。呼都单于开始也奉行亲莽政策，但王莽还是不放心，于是不顾大司马严尤的忠告，派和亲侯王歙前往边塞，把须卜夫妇骗到长安，并册立须卜做了所谓的“善于”，准备用须卜取代呼都单于。须卜当然不是虚连题（亦作“挛鞮氏”）家族成员，王莽册立他做“善于”，并且还有很多亲汉的匈奴人支持，又一次说明虚连题家族的确没有确立起自己至高无上的地位。
王莽的倒行逆施激起呼都单于的愤怒，于是大举进攻北边。为了应付匈奴进攻，王莽不得不在国内一片混乱的时候大量招募兵士备边。同时又刚愎自用，置起义军于不顾，运送数百万粮米到边境，准备对匈奴发动全面进攻。
就在王莽摩拳擦掌、准备大干一场的时候，公元23年十月初一，更始起义军杀入长安城。初三天明，王莽在王揖等护卫下逃往渐台。最后将士全部战死，其他随员在台上被杀。商人杜吴杀了王莽后还不知道他的身份，取下了他身上的绶带。校尉公宾得知尸体还在，立即冲进室内砍下王莽的头。几天后，王莽的头被挂在南阳宛县市上，当地人纷纷向头上扔石子。
王莽虽死，但呼都单于的大军已经是箭在弦上，不得不发了。公元24年，定都长安的更始皇帝刘玄派人送还汉宣帝赐予的玺印，试图修复双边关系。但此时匈奴的亲汉派代表须卜夫妇已经死于长安，主战派掌握大权。在反汉主战诸王的鼓舞下，呼都单于理直气壮地提出王莽垮台有我一份功劳，如果没有我在北边进攻，汉朝不会这么快复兴，所以汉朝“当复尊我”！换句话说，呼都单于要恢复冒顿单于的雄风，回到匈奴为主汉朝附庸纳贡的状态。
公元25年，安定三水（今宁夏）人卢芳自称是刘氏宗嗣，举兵向仍然支持王莽的势力发起进攻，被拥立为西平王。为了证明“扶汉”的动机，呼都单于派人把卢芳迎接到五原，立为汉帝。然后又利用自己的影响，把在五原、朔方等地起兵的李兴、田飒、闵堪等推到卢芳麾下。
在扶植傀儡的同时，原来臣属汉朝的乌桓也因为王莽的举措失宜而重新投入匈奴怀抱，和匈奴一起骚扰汉境。乌桓原来居住在代郡一带，距离汉地最近，朝发夕至，危害最大。
西域早已归附汉朝，王莽同样对其予以打击，无理要求他们放弃王位，改称“侯”。各国怨恨，合谋杀了西域都户但钦，重新倒向匈奴。这样，匈奴就从东、中、西三个方向实现对新兴的东汉王朝的围攻态势。
不过，令呼都单于实在丧气的是，他寄予厚望的卢芳居然背叛了他。从公元30年到公元39年，十余年间卢芳在匈奴的支持下和东汉军队几次大战，总体上保持着攻势，东汉军队疲于应付。但田飒等人却没了信心，先后投降。卢芳气馁，丢下辎重，带领十余骑逃入匈奴。匈奴听说汉朝以重金求购卢芳，主动把他遣送到高柳，命令他归汉。这个卢芳也不是善类，他于公元40年向光武帝刘秀请降，但只字不提是匈奴主动让他回来的。刘秀于是封他做了代王，希望他能在汉匈之间说和。次年，卢芳因为得不到刘秀信任，再次反叛，回归匈奴。
没有了傀儡，呼都决定亲自动手，于公元44年到公元46年间多次进攻汉朝，逼得汉朝先后放弃了五原等边境郡县。冒顿单于建立草原帝国时汉地正在混战，外部环境很好。呼都单于时的形势似乎更好，不仅恢复了匈奴旧疆，而且打得汉朝节节败退。难怪他敢于“自比冒顿”。不过令其失望的是，屡战屡败的汉人似乎没有称臣的意思，虽然使节不断前来，可没一个提出让他满意的建议，甚至连和亲都没提过，逼得他只好一次又一次出兵敲打。问题是此时的匈奴实力实在无法和冒顿时期相比，频繁出击“不懈”地消耗着本来就不丰足的国力。公元46年，壮志未酬的呼都单于闭上了疲倦的虎目。
三、腹背受敌：低飞远走的北匈奴
草原游牧辛苦异常，为了收服这些野性十足的人们，汉朝人开始发射糖衣炮弹，一枚接一枚，发射了200多年，终于击中了目标。日逐王比首先中弹，率众投奔了温柔乡。旱灾、蝗灾、雪灾开始频繁袭击躲在工事里负隅顽抗的人们。野狼饿了，只好离开这个鬼地方，另外去寻找可以吃到羊的地方。
●天上掉下大馅饼：主动分裂的南匈奴
让呼都单于没有想到的是，他的子孙不但没有继续沿着他的足迹前进，反而迅速陷入内乱，葬送了他的一番心血，而且老账居然算回他的头上。
原来呼都单于不希望单于宝座落到弟弟手里，于是取消了弟弟、王昭君的长子伊屠智牙师的左贤王位，后来又借故杀了他。呼都死后，两个儿子乌达鞮侯和蒲奴先后即位。呼都的这一安排，引起日逐王比的不满。日逐王认为：如果兄终弟及，应该让伊屠智牙师即位；如果父子相继，他是乌珠留单于的儿子，更有资格继承。时值匈奴“连年旱蝗，赤地数千里，草木尽枯，人畜饥疫，死耗大半”，经济受到很大打击。蒲奴单于对此束手无策，又害怕汉朝趁火打劫，于是遣使至渔阳求和亲。
日逐王比的辖区是沿边八郡，这里有大批所谓“属国”部众。所谓属国，指的是以前投降汉朝的匈奴人。为了适应他们的需要，汉朝政府把他们安置在边境郡县，而且没有改变他们的部族结构，依旧由其自治。呼都单于起兵后，这些属国很快归顺，成为进攻汉地的先锋。为便于管理，呼都在这里设下八部大人，而以日逐王比作为他们的总头目。这是匈奴第一次改变左、中、右三权分立的格局，一变而为左、中、右、南四部。日逐王早在呼都单于在世时就已经心怀二心，多次借故不参加大人会议。呼都单于把南部八郡划给他管辖等于是给自己树立了一个劲敌，丝毫无助于消解日逐王的不满情绪。
日逐王部和汉地接触广泛，很多部众已经放弃游牧，改为定居生活。这回遭遇天灾，日逐王很自然地想到汉朝求援。加之和单于有矛盾，日逐王决定先下手为强，密遣汉人郭衡奉匈奴地图向西河太守请求内附。负责监视他的两个骨都侯察觉此事，连忙报告单于。蒲奴单于只知道动武，缺少智慧，但大灾之年又派不出多少兵，只带了1万多军士前往讨伐。日逐王陈兵5万严阵以待，蒲奴知道打不过，只好撤回单于庭。
八部贵族眼看日逐王无法再和单于和平共处，无奈之下，只好顺从他投奔汉朝的主张，一致拥戴他做了单于，公开与蒲奴单于决裂。为了借得祖先的荣光，比的称号也取作“呼韩邪”。为了避免混乱，这里姑且称之为后呼韩邪单于。打出分裂大旗后，后呼韩邪单于在第一时间派人到五原塞，向东汉政府表示愿意“永为藩蔽，捍御北虏”。称自己的同族为“虏”，暗示双方在生产方式、文化形态上已经存在很大差异，八部匈奴因为长期汉化，已经在不自觉中接受了汉人的“夷夏之辩”，而且认为自己已经脱离夷的行列。
自称帝以来，汉光武帝刘秀就一直为北方边境发愁。手下众将几乎都是豪强地主出身，个个手里都掌握着不少的“家兵”、“部曲”，调动起来颇多顾忌。而且这些兵丁对付“赤眉”等无组织的乌合之众还可以，对付强悍的匈奴铁骑，实在勉为其难。现在匈奴连年入侵，连年获胜，怎么就突然要归顺内附了？这幸福来得不明不白，还真难于接受，莫非真有天上掉馅饼的好事？
后呼韩邪单于见汉朝迟迟没有回音，唯恐发生意外，忙又派儿子带上大批礼物到洛阳当面陈说自己的心愿，并把儿子留下作为人质。在耿国等大臣的说服下，刘秀终于相信“幸福可以从天降”，愉快地接受了比的请求。公元50年，刘秀派中郎将段彬前往，帮助比在五原塞以西80里处建立单于庭，又仿照西汉对待呼韩邪单于的旧例，颁给金质玺绶、冠带、衣服、车马、锦绣等物及米糒25000斛、牛羊36000头。以后为了便于控制，汉朝又把比的单于庭迁到云中郡。从此，匈奴分裂为南、北二部，后呼韩邪单于在汉文史籍中开始频繁以“南单于”的身份出现。南、北匈奴的分裂，使匈奴势力再次受到削弱，并成为其走向衰微的新的转折点。东汉王朝则捡了个大便宜，一举解决了正北方的边境安全难题。
南单于为表示忠心，此后多次主动出击北匈奴，按《后汉书·南匈奴传》的描述是双方“仇衅既深，互伺便隙，控弦抗戈，觇望风尘，云屯乌散，更相驰突，至于陷溃创伤者，靡岁或宁”。不过南单于的第一战就没成功，被蒲奴单于杀得大败。刘秀趁机又将其单于庭迁到西河郡的美稷县，并派中郎将段彬及副校尉王郁为之卫护，实则是监视。美稷县地处河套平原，原本是匈奴旧地，后呼韩邪单于就这样通过一种曲线救国的方式回到了自己祖先生活过的地方。
此后，南单于命令韩氏骨都侯屯北地郡，右贤王驻朔方郡，当于骨都侯戍五原，呼衍骨都侯守云中，郎氏骨都侯、左南将军、栗籍骨都侯分别屯定襄、雁门和代郡，各领部众“为郡县侦罗耳目”。侦罗的对象当然是北匈奴。蒲奴单于害怕了，连忙将部分被俘汉人送还，并几次遣使请求和亲。汉廷为了利用矛盾，坐收渔翁之利，予以回绝，但对南单于的请求却几乎是有求必应。从公元51年到公元55年，匈奴地区连续发生严重的自然灾害，北单于又连续三次派使节到洛阳，请求和亲或开放互市。汉朝政府不予接济，却在公元52年回赠良弓利剑，要求他尽忠孝之义，表面上用来对付西域侵扰，实则是鼓励他继续打内战。
汉廷拒绝和亲的理由是害怕南单于误会，实则是挑拨南北匈奴的关系。北匈奴果然迁怒于南匈奴，几次举兵讨伐。公元56年，南单于去世。丘浮尤鞮单于、伊伐於虑鞮单于、醖僮尸逐侯鞮单于、丘除车林鞮单于、胡邪尸逐侯鞮单于相继即位。从公元56年到公元63年，短短7年间先后有5个单于去世。虽然史籍没有记载他们是怎么死的，但如此之高的更换频率，其中肯定有北匈奴的功劳。
屡次请求和亲、互市得不到回应，北匈奴对汉朝的怨恨也是与日俱增，不时南下侵扰。汉廷在消极应付了多年后，随着国力的恢复，终于开始着手大规模的北征，重现汉武辉煌。北匈奴也察觉到风声不对，加之连年遭灾，遂提前大规模北撤，把单于庭又迁回到漠北地区。但东汉的大军已经整装待发，不可能撤回，双方的大战一触即发。自王莽篡位后，汉朝在西域的经营成果灰飞烟灭，西域复入匈奴彀中。南匈奴内附后，中线压力基本解除，所以，汉朝的用兵重点选择了西线。双方再次重演旧时的一幕，在西域展开持久的争夺。
