公元前325年，亚历山大的大军在奥利特艰难行进了60天后，终于进入了格德罗西亚地界，也终于盼到了当地政府送来的大量物资。自这时候起，亚历山大和他的将士们开始过起了奢侈的生活。
在格德罗西亚的王宫里，尼尔卡斯前来向亚历山大汇报海上军事进展。亚历山大招募了一批当地军人，准备组织一支舰队，经幼发拉底河向西南部挺进，征服阿拉伯和非洲，然后北上进入地中海。可是，这一计划未及实施，他便接连收到被征服区甚至马其顿国内的一些叛乱报告。原来，当人们听说亚历山大远征印度期间及归途中所面临的极大考验，都以为远征军归期无望，于是各派势力蠢蠢欲动，各地总督及军事长官趁机扩大自己的势力范围；而奥林匹亚斯也不甘寂寞，她率先掌控马其顿西南部的伊庇罗斯，公开反对安提帕特。鉴于这种不安定因素，亚历山大不得不放弃计划，仍旧派尼尔卡斯率领舰队沿海而行，自己则向巴比伦进军，沿途平息叛乱、惩治贪官污吏。
公元前324年，大军抵达苏萨。在这里，亚历山大与大流士的女儿斯泰蒂拉结婚，将这第二位妻子封为王后；并且，他还鼓励马其顿将士们娶波斯贵族女子为妻。
这年秋天，就在军队进驻苏萨以北的埃克巴坦纳时，亚历山大的密友赫斐斯提恩突然病死。亚历山大肝肠寸断，他亲自主持为密友修建祭坛、坟墓，并亲自将其尸体运往巴比伦。
公元前323年，亚历山大进入巴比伦。他举行盛大仪式，安葬了赫斐斯提恩。此时的亚历山大，因为密友的去世，还有进入巴比伦前神谕的提醒——他不该进入巴比伦，已经变得多疑暴躁起来。他更频繁地派祭司们祈求神谕，他本人日益神情恍惚，经常整夜饮酒。不久，他患了热病，经常泡在浴室里。精神好些时，他便听取尼尔卡斯向他汇报海上行军的详情，与朋友们商量军队中的职位安排。6月13日，深受热病折磨的亚历山大在昏迷中去世，年仅33岁。
亚历山大死后并没有留下帝位的合法继承人，他只是说让最强大的人来继承其大业。他唯一的一位同父异母兄弟阿里戴乌斯又愚钝无能。于是，就在亚历山大的尸体经过防腐处理而停在巴比伦宫殿的地下室中时，他的几大部下之间展开了无比残酷的帝位争夺战。这场“继承人战争”持续了20多年，期间，亚历山大的母亲、异母兄弟、儿子和妻子相继被杀。亚历山大的遗体也为各派竞相争抢，他们都想着得到它便可成为名正言顺的继承人。依照马其顿王室惯例，亚历山大遗体被送回佩拉安葬。可是，当送葬队伍行进在前往马其顿王陵途中时，遭到多方拦截。于是，亚历山大的遗体被秘密转移，一时间消失在人们的视野里。公元前321年，亚历山大手下大将托勒密·索托将亚历山大的石棺盗走，秘密葬于埃及的亚历山大城。谁知，到了公元4世纪末，亚历山大的陵墓突然间从世界上消失了，人们无从解释原因，至今仍被人们当做未解之谜。同时，被提出诸多猜疑的还有亚历山大的死亡原因。人们或认为系投毒至死，或认为系疟疾所致，众说纷纭。
公元前301年，亚历山大帝国分裂为三个王国：卡山达统治的马其顿王国，以马其顿——希腊为中心；托勒密·索托建立的托勒密王朝，盘踞埃及；塞琉古王国则统治亚洲。希腊化时代自此开始。
