讨伐龟兹之役，可谓兴师动众。
龟兹不比高昌、焉耆，它可算得上是塔里木盆地中实力最强的国家了。唐代龟兹国的领土比汉代时要大得多，几乎占据了塔里木盆地的北缘全部地区，在东西交通上占据重要的位置。
唐太宗任命左骁卫大将军、北突厥降将阿史那社尔为昆丘道行军大总管，右骁卫大将军、铁勒族降将契苾何力为副大总管，参加龟兹之役的兵力包括安西都护郭孝恪所部、铁勒十三部落、北突厥、吐蕃、吐谷浑的军队，总计十余万人。
如此庞大的兵力对付龟兹，可见唐太宗势在必得的决心。
在龟兹战役发起之前，西突厥的阿史那贺鲁向唐政府投降。
阿史那贺鲁是西突厥前任可汗乙毗咄陆可汗的亲信。乙毗咄陆可汗因为在瓜分战利品一事上与部将冲突，最后部将们造反，只好流亡。新上任的乙毗射匮可汗对前任可汗的残余力量不断打击，阿史那贺鲁走投无路，只好向大唐帝国投降。唐政府将阿史那贺鲁安置在庭州，这时，阿史那贺鲁听说唐军准备对龟兹发动进攻，马上向唐太宗请求参加战斗，因为阿史那贺鲁是西突厥人，对龟兹的地形十分熟悉，他自告奋勇愿担任唐军的向导。
这将是西域规模最大的一场战事。
对龟兹的战争，与唐帝国对其他国家发动的战争有很大的不同，这次作战的统帅是阿史那社尔，副统帅为契苾何力，两人均是番将，而远征军的主力，也多由归降的游牧部落骑兵所构成。这一方面体现出唐太宗对胡人一视同仁的态度，另一方面，则是充分利用胡人在沙漠地带作战能力强的优势。
阿史那社尔可谓是少数民族将领中最为出类拔萃的人物。
阿史那社尔在归降大唐之后，曾经以交河道行军总管的身份，追随侯君集参加征服高昌的战争。在统帅侯君集带头在高昌国掠夺金银财宝的情况下，远征军很多将士也加入抢掠的行列，但阿史那社尔丝毫未取，这引起了唐太宗的注意。阿史那社尔在突厥颉利可汗时代，便表现出一名武士的风范，视金钱如粪土，视荣誉如生命，唐太宗对他的品行赞不绝口，从而对他给予高度信任。阿史那社尔曾追随唐太宗征辽东，在战斗中身中流矢，但他忍痛拔出箭头，上马再战，其在战场上的悍勇，令唐太宗刮目相看。
龟兹战役是从消灭处月、处密两个西突厥的部落开始的。
时间是贞观二十二年（648年）九月。
处月、处密两个部落所在地临近龟兹、焉耆、高昌，多次卷入这个区域的战争，在天山城战役中，被郭孝恪重创。远征军统帅阿史那社尔认为，在进军龟兹之前，必须要消灭这两个突厥部落，以防其从背后发动袭击。在十万远征军面前，处月、处密两部落的命运可想而知，象征性抵挡一阵后，便向唐远征军投降。
为了达到发起龟兹战役的突然性，阿史那社尔制订一个作战计划，大军将借道焉耆国，从焉耆国的西境穿过，出其不意地进入龟兹国的北部，兵分五路，向龟兹主要军事据点发起进攻。
由于当时焉耆还臣服于西突厥，所以阿史那社尔并没事先通知焉耆国王薛婆阿那支，准备强行穿越焉耆。焉耆国王大惊失色！焉耆西部是龟兹，东部是高昌，如果龟兹被唐军攻陷，那么焉耆国将无法生存。而且焉耆国王是西突厥所立，对于他这位国王，大唐帝国始终不承认其合法性。焉耆国王深知唇亡齿寒的道理，与其坐以待毙，不如将焉耆的军队撤入龟兹国内，与龟兹并肩作战。
焉耆国王放弃焉耆的都城，将军队撤入龟兹的东部，协助龟兹抵抗唐远征军。阿史那社尔认为焉耆的军事力量薄弱，便率先指挥主力猛攻焉耆军，焉耆国王抵挡不住，兵败被俘。阿史那社尔认为焉耆国王薛婆阿那支不过是西突厥人所立的傀儡国王，毫不客气地下令将其推出斩首，并委任薛婆阿那支的堂弟先那准为新的国王，以稳定住东部的焉耆国。
解决焉耆国王之后，唐朝大军继续向龟兹的腹地挺进。
此时龟兹已经全国震动，远征军的前锋已抵达距龟兹都城伊逻卢城（今新疆库车）三百里的碛口。唐军的前锋部队是伊州刺史韩威的骑兵队，共计一千余人，跟在韩威骑兵队后面的，是右卫将军曹继叔的后续兵团。
龟兹国王布失毕亲自率领五万人的军队，驻守在多褐城，严阵以待。韩威的骑兵团率先向龟兹军队发动进攻，龟兹国王一看，嘿，唐军骑兵才一千多人啊，不放在眼里，便派出精锐部队前往迎战。刚一交锋，韩威的骑兵团便假装不敌，急急撤退。龟兹王一看，我众敌寡，应当把这一千多人的唐军消灭掉，以鼓舞士气，便下令追击。追出了三十里外，曹继叔指挥的后续兵团赶到，于是韩威的骑兵又调转马头，猛扑向龟兹军队，龟兹军大败。韩、曹兵团穷追猛打，龟兹兵败如山倒，结果多褐城也守不住了，一路后撤了五十里，才缓过劲来。
阿史那社尔率大军乘胜追击，直抵龟兹都城伊逻卢城。在塔里木盆地边缘的这些绿洲国家，其特点是城池建立于绿洲之上，这些绿洲往往并不相连，而是呈点状分布，这种分布特点使得其城池容易被逐一击破。多褐城失守后，龟兹都城伊逻卢城无险可守，国王布失毕明白伊逻卢城是守不住的，此时阿史那社尔的大军又兵临城下，布失毕就率少数骑兵向西奔逃。国王一走，伊逻卢城很快便陷落。
唐军将领苏海政、薛万备（薛万均、薛万彻的弟弟）率精锐骑兵向西追击，龟兹国王布失毕一路西奔，直达六百里外的拔换城（今新疆阿克苏）。拔换城的城池坚固，地形险要，易守难攻，苏海政、薛万备久攻不下。
阿史那社尔攻克龟兹都城伊逻卢后，留下安西都护郭孝恪驻守，然后亲率大军驰援苏海政与薛万备。此时已经是贞观二十二年的年末，严寒的天气给唐军攻城带来了很大的麻烦，但是对于坚守拔换城的龟兹军队来说，也同样极为艰辛。
双方的战士都英勇奋战，但是无论从战斗的经验或是战斗力上来说，唐军还是明显高出一筹，特别是唐军拥有先进的攻城器械，在严寒之下，这些武器的威力虽受到了一些限制，但仍然足以震慑守军。
经过四十天艰难的围攻战，阿史那社尔终于攻破拔换城，龟兹国王布失毕这次没有机会逃脱，被唐军生擒，其余的将士放下武器，全体投降。龟兹战役中最大规模的会战以唐军的胜利而告终。
阿史那社尔攻破拔换城后，龟兹国相那利逃往西突厥，在西突厥人的支持下，那利潜回龟兹国内。由于龟兹是绿洲国家，各城池非常分散，那利纠集了仍然效忠于国王的军队，共计一万余人。这个那利不是一般的人物，在担任龟兹国相期间，德高望重，在国内极有影响力，而且深受国人爱戴，所以在那利的号召下，不少军队都愿意听从其调遣。
此时郭孝恪镇守伊逻卢城，伊逻卢城外仍然有龟兹军队拒绝投降，继续抵抗，郭孝恪便将营地驻扎在城外。此时有一个龟兹人给郭孝恪打小报告，说：“那利担任国相期间，人心归服，如今逃亡在外，不会善罢甘休的，肯定会有所动作。伊逻卢城内的人蠢蠢欲动，将军可要提防着点啊。”
但是郭孝恪对这个小报告没有引起足够的重视，以致让他付出惨重的代价。
龟兹国相那利率一万多人准备杀回都城，并且与都城内的龟兹人暗中约定里应外合，一旦等那利抵达城下，即开门迎接，然后共同袭击城外的唐军营地。
等郭孝恪发现时，为时已晚，那利的一万名龟兹兵已经兵临城下，并且在内应的协助下开始进入城内。郭孝恪大吃一惊，赶忙率一千多人从西门进入城内，欲平叛乱军。此时那利的军队占据了龟兹王宫，郭孝恪奋力杀到王宫前，但最终还是寡不敌众，被迫又撤出来，且战且退，一直退到城门口。龟兹人万箭齐发，郭孝恪中箭身亡，同时战死的还包括他的儿子郭待诏。
郭孝恪之死，乃是唐军西征龟兹以来的最大挫折。郭孝恪自担任安西都护之后，多次挫败西突厥的进攻，并且一度征服焉耆，其武功可圈可点。然而郭孝恪此番败亡，实有其自身之弱点。郭孝恪在生活上极为奢侈，即使在行军途中，他的军帐之内，仍然布置奢华，奴仆侍妾，古玩珍器，一样不少。在占据龟兹的都城之后，郭孝恪捞取了不少宝物，过分奢华的享受，使他在防备龟兹人的反扑上缺乏必要的准备，最后导致命丧黄泉。
与郭孝恪相反，远征军的统帅阿史那社尔是个严于自律、极为清廉的统帅，郭孝恪曾派人送珍宝给阿史那社尔，阿史那社尔一样也没有接受。唐太宗后来评论说：“阿史那社尔与郭孝恪二人的优劣，从他们的生活作风就可以区分开来了。如今郭孝恪被寇虏所杀，真是咎由自取。”
事实上，唐军将领很多出自隋末的草莽英雄，所以战争后大肆掠夺的情况时有发生。比如 640年的高昌战役中，统帅侯君集以及其他将领大肆掠夺高昌国的金银财宝，副统帅薛万均强奸高昌妇女，只有阿史那社尔秋毫未取。身为突厥降将，唐太宗敢于大胆起用，可谓有识人之明。
郭孝恪战死之后，那利并不能完全占据伊逻卢城。
城内呈现混乱不堪的局面，一些重要据点仍控制在唐军手中。唐军将士中，表现最出色的是仓部郎中崔义超，作为一名军需官，他负责保卫军用物资仓库。
当叛军射杀郭孝恪，几乎占据伊逻卢城时，军用仓库这个重要的据点，却仍然牢牢地控制在唐军的手中。崔义超手下的兵士并不多，他紧急招募了二百名敢死士，全副武装，保卫仓库。一部分叛军多次对仓库发起冲击，与崔义超部发生激烈的交战，崔义超在兵力严重不足的情况下，顽强地顶住叛军的进攻。同时，叛军的混乱局面也帮了崔义超大忙，显然叛军并没有意识到这个军用仓库的重要性。最后，崔义超居然奇迹般地保卫住这个仓库，正是他的英勇表现，使得唐军的武器装备以及粮草储备均安然无恙，可谓居功甚伟。
郭孝恪战死之后，驻扎在城外的唐军将领曹继叔、韩威，调派大军从西北角进入伊逻卢城，与城内的龟兹反叛力量进行惊心动魄的战斗。毕竟龟兹军队的战斗力不如唐军，经过一昼夜的厮杀，到了第二天的拂晓，曹继叔、韩威兵团终于击退龟兹军，那利国相被迫退出伊逻卢城，城内留下三千具龟兹士兵的尸体。
那利收拾残兵，共计还有一万人左右，退守伊逻卢城北面的山区，而曹继叔、韩威等人也忙于整饬伊逻卢城内的秩序。十余日后，那利再次对伊逻卢城发起进攻，如果说上次郭孝恪是因为轻敌而落败的话，那么这次曹继叔等人则是严阵以待，龟兹人根本没有取胜的可能。那利对伊逻卢城发动的进攻，简直是一次自杀式的攻击，一万名士兵，有八千人死于战斗中，那利本人也成为唐军的俘虏。
阿史那社尔在攻破拔换城之后，又紧接着攻破拔换城周边的五座城池。经过这些战斗后，龟兹的主力基本上被击破，虽然在星星点点分布的绿洲中，还有许多大大小小的城堡。阿史那社尔决定采取招抚的手段，他派人前往各绿洲城堡，对各城主进行游说，分析利害关系，这些绿洲城堡，望风归降，总计向阿史那社尔归降的有七十余座城堡（《资治通鉴》作七百余座，从《新唐书·阿史那社尔传》）。
至此，讨伐龟兹的战争宣布胜利结束。阿史那社尔召集归降的龟兹各城主以及高等官员，向他们解释唐王朝之所以派兵前来讨伐，乃是因为国王布失毕犯下三大罪状，并非为了灭掉龟兹国，随后宣布改立布失毕的弟弟为新的龟兹国王。这样的处理方式，龟兹人还是相当满意的。
被俘的龟兹国王布失毕以及国相那利被押解到长安城，唐王朝仍然一如既往采取宽大原则，对布失毕与那利二人给予释放，并且任命布失毕为左武卫中郎将。
唐王朝对龟兹的战争，略似于汉武帝时代的大宛战争，西域诸国无不震动，因为它表明西域虽然在地理位置上远离中原，但是大唐的远征军不仅可以抵达，而且可以打赢战争。
龟兹之战，使得唐朝政府控制了塔里木盆地的北道，同时南道的国家于阗、西突厥东部的一些部落，以及遥远的安国（今乌兹别克斯坦境内），都分别向唐远征军送来马匹、骆驼以及粮食，以表示对唐军的慰问。
行军长史薛万备决心让塔里木盆地南道最重要的国家于阗也归顺大唐，他向统帅阿史那社尔请求道：“如今我们击破龟兹，兵威正盛，正可借此时机，我愿率若干轻骑，羁取于阗国王。”
夺取龟兹，只是夺取塔里木盆地大战略中的一环，对于薛万备的建议，阿史那社尔非常支持，便拨给他五十名骑兵。薛万备大喜，马不停蹄地赶到了于阗国，见了于阗国王后，劝他归顺大唐，于阗国王考虑再三后，决定与薛万备一同前往长安，朝见唐太宗，归顺大唐帝国。
大唐帝国经此一役，基本上掌控了塔里木盆地，打通了中亚的通道，这是大唐帝国非常重要的一场战事。踌躇满志的阿史那社尔在龟兹国立下一块大石碑，记录下远征军的赫赫武功，然后班师回朝。
这也是唐太宗生平的最后一场大战。在龟兹之战的第二年，即贞观二十三年，唐太宗去世，贞观时代结束。
后唐太宗时代，帝国的扩张之路，将何去何从呢？